Classification des agents antirétroviraux

Les agents antirétroviraux sont des antiviraux synthétiques dotés d'une activité contre le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) et utilisés dans la prise en charge de l'infection par le VIH. Il existe actuellement cinq classes d'agents antirétroviraux disponibles dans le commerce : inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (NRTIs), inhibiteurs de la protéase du VIH, inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (NNRTIs), inhibiteurs nucléotidiques de la transcriptase inverse et inhibiteurs de la fusion du VIH. Ces agents sont souvent utilisés en association afin de supprimer la réplication virale et de réduire le risque de résistance.

Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse

• sulfate d'abacavir (ABC)
• didanosine (ddI)
• emtricitabine (FTC)
• lamivudine (3TC)
• stavudine (dT)
• zalcitabine (ddC)
• zidovudine (ZDV, AZT)

Les NRTIs sont des analogues nucléosidiques synthétiques de nucléosides naturellement présents. Il existe actuellement sept NRTIs commercialement disponibles. Ces médicaments présentent un spectre d'activité antivirale plus large que les autres agents antirétroviraux actuellement disponibles. Les NRTIs sont actifs in vitro contre des rétrovirus humains, y compris le VIH de type 1 (VIH-1) et le VIH de type 2 (VIH-2). En outre, l'abacavir, la didanosine, la zalcitabine et la zidovudine sont actifs contre de nombreux rétrovirus animaux, dont le virus de la leucémie féline, le Friend leukemia virus, le Harvey murine sarcoma virus, le murine leukemia virus et le virus T lymphotrope simien. L'abacavir, la didanosine, la lamivudine, la zalcitabine et la zidovudine présentent une certaine activité contre le virus de l'hépatite B ; cependant, les NRTIs se sont généralement révélés inactifs contre les autres virus humains ou animaux testés, notamment les virus de l'herpès simplex de types 1 et 2, le virus de la grippe, l'adénovirus, le cytomégalovirus, le virus respiratoire syncytial, le virus varicelle-zona et le virus vaccinia.

Les NRTIs restent inactifs jusqu'à leur phosphorylation par des enzymes cellulaires, qui les convertit en métabolites triphosphates actifs. Les métabolites triphosphates pharmacologiquement actifs entrent ensuite en compétition avec les désoxynucléosides triphosphates endogènes pour le site de liaison actif de la transcriptase inverse virale, une enzyme essentielle à la réplication virale. Après incorporation des métabolites triphosphates dans l'ADN viral, la synthèse de la chaîne d'ADN virale est interrompue, car ces métabolites sont dépourvus d'un groupe 3-hydroxyle fonctionnel, ce qui empêche la formation ultérieure de liaisons phosphodiester 5 → 3. Cet effet de terminaison de chaîne est central dans leur activité antivirale.

Inhibiteurs de la protéase du VIH

• amprénavir (VX-478)
• sulfate d'atazanavir (ATV)
• fosamprénavir calcique
• sulfate d'indinavir (IDV, MK-639)
• lopinavir et ritonavir (ABT-378/r)
• mésilate de nelfinavir (AG1343)
• ritonavir (RTV, ABT-538)
• saquinavir (SQV, RO 31-8959)

Les inhibiteurs de la protéase du VIH sont des antiviraux synthétiques spécifiquement conçus à partir de la structure de la protéase du VIH, une enzyme qui joue un rôle essentiel dans le cycle de réplication du VIH. L'utilisation de modèles informatiques de l'enzyme et des sites de liaison a permis d'identifier une grande variété de composés comme inhibiteurs potentiels de l'activité de la protéase du VIH. Il existe actuellement huit inhibiteurs de la protéase du VIH commercialement disponibles, et beaucoup d'autres sont à l'étude.

Les inhibiteurs de la protéase du VIH ont un spectre d'activité très limité. Ces médicaments sont actifs contre le VIH-1 et certains (mais pas tous) le sont, dans une moindre mesure, contre le VIH-2. L'indinavir et le saquinavir présentent une certaine activité contre le virus de l'immunodéficience simienne. Toutefois, les inhibiteurs de la protéase du VIH se sont généralement révélés inactifs contre les autres virus humains et animaux testés. À base molaire, les inhibiteurs de la protéase du VIH semblent plus actifs contre le VIH-1 sensible que les NRTIs ou les NNRTIs.

Les inhibiteurs de la protéase du VIH actuellement disponibles présentent des mécanismes d'action similaires. Ces médicaments inhibent la réplication du VIH-1 et du VIH-2 en interférant directement avec l'activité de la protéase du VIH. Il en résulte la formation de virions immatures non infectieux. La plupart de ces médicaments agissent comme des inhibiteurs sélectifs, compétitifs et réversibles de l'enzyme. Contrairement aux NRTIs, l'activité antirétrovirale de la plupart des inhibiteurs de la protéase du VIH ne dépend pas de la conversion intracellulaire en un métabolite actif. En raison de leur puissance, ces agents constituent des composantes clés de nombreux schémas thérapeutiques combinés.

Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse

• mésilate de delavirdine (DLV)
• éfavirenz (EFV, DMP 266)
• névirapine (NVP)

Les NNRTIs constituent un groupe d'agents antirétroviraux structurellement divers, mais partageant un mécanisme d'action similaire. Il existe actuellement trois NNRTIs commercialement disponibles, et beaucoup d'autres sont à l'étude.

Les NNRTIs présentent un spectre d'activité très spécifique. Les NNRTIs actuellement disponibles sont actifs contre le VIH-1, mais inactifs contre le VIH-2 ; ils se sont également révélés inactifs contre tous les autres virus humains ou animaux testés à ce jour.

Les NNRTIs inhibent la réplication du VIH-1 en interférant avec les activités polymérases ARN- et ADN-dépendantes de la transcriptase inverse. Leur mécanisme d'action diffère de celui des NRTIs. Alors que les NRTIs interfèrent avec l'activité de la transcriptase inverse en étant incorporés dans la chaîne d'ADN viral en cours d'élongation, les NNRTIs perturbent la fonction de la transcriptase inverse en se liant directement à l'enzyme de manière non compétitive. Contrairement aux NRTIs, l'activité antirétrovirale des NNRTIs du VIH ne dépend pas de la conversion intracellulaire en métabolite actif. Cette distinction a des implications importantes pour les profils de résistance et la thérapie combinée.

Inhibiteurs nucléotidiques de la transcriptase inverse

• ténofovir disoproxil fumarate

Les inhibiteurs nucléotidiques de la transcriptase inverse forment un groupe de phosphonates nucléosidiques acycliques qui partagent un mécanisme d'action similaire. Le ténofovir disoproxil fumarate est actuellement le seul inhibiteur nucléotidique de la transcriptase inverse commercialement disponible, mais d'autres sont à l'étude. Dans la pratique des décisions thérapeutiques, le ténofovir est classé parmi les NRTIs.

Le ténofovir disoproxil fumarate reste inactif jusqu'à son hydrolyse in vivo en ténofovir, puis sa phosphorylation par des enzymes cellulaires et sa conversion en ténofovir diphosphate. Le diphosphate entre en compétition avec le désoxyadénosine triphosphate endogène et, après incorporation dans l'ADN viral, la synthèse de la chaîne d'ADN virale est interrompue. Ce mécanisme est très proche de celui des autres inhibiteurs de la transcriptase inverse induisant une terminaison de chaîne.

Inhibiteurs de la fusion du VIH

• enfuvirtide (T-20)

Les inhibiteurs de la fusion du VIH sont des antiviraux synthétiques qui interfèrent avec la fusion du VIH-1 avec sa cellule cible. L'enfuvirtide est actuellement le seul inhibiteur de la fusion du VIH commercialement disponible, mais d'autres sont à l'étude.

Les inhibiteurs de la fusion du VIH présentent un spectre d'activité très spécifique. Ils sont actifs contre le VIH-1, mais inactifs contre le VIH-2.

Les inhibiteurs de la fusion du VIH empêchent l'entrée du VIH-1 dans les cellules cibles en bloquant les changements conformationnels de la glycoprotéine du VIH-1, qui sont nécessaires à la fusion du virus avec la membrane des lymphocytes T CD4+ de l'hôte. En empêchant cette étape de fusion, ces agents contribuent à bloquer les stades initiaux de l'infection de nouvelles cellules.