Fluoroquinolones : lévofloxacine, moxifloxacine, gatifloxacine

Les fluoroquinolones sont des antibactériens à large spectre dont l'utilisation s'est accrue ces dernières années.

En raison de leur large spectre d'activité, de leur efficacité, de schémas posologiques pratiques et de leur disponibilité par voie orale et par voie intraveineuse (IV), ces agents sont indiqués dans diverses infections bactériennes, notamment respiratoires, gastro-intestinales et urinaires.

Les anciennes générations de fluoroquinolones (p. ex. l'ofloxacine) présentaient une activité limitée contre certains agents pathogènes respiratoires, tels que S. pneumoniae. En revanche, les fluoroquinolones plus récentes (les agents dits de troisième génération, ou "fluoroquinolones respiratoires") sont actives sur un large éventail de bactéries à Gram positif et à Gram négatif, y compris les organismes atypiques.

Par conséquent, elles sont très efficaces dans les infections des voies respiratoires (IVR). Un facteur important influençant l'utilisation des fluoroquinolones récemment commercialisées est le retrait de plusieurs agents de cette classe en raison de leur toxicité, par exemple la trovafloxacine (Trovan de Pfizer) et la grépafloxacine (Raxar de GSK).

De plus, les fluoroquinolones, en tant que classe, sont associées à des altérations de la conduction cardiaque normale (c.-à-d. un allongement de l'intervalle QT), susceptibles de provoquer des arythmies cardiaques chez les patients vulnérables. Le degré d'allongement du QT varie selon l'agent ; la sparfloxacine (Zagam de Mylan) et la grépafloxacine ont été associées à l'allongement du QTc le plus marqué, et ces deux agents ont été retirés du marché américain. Une autre limite importante des fluoroquinolones est qu'elles sont généralement contre-indiquées chez l'enfant et chez la femme enceinte, car des études animales ont montré une toxicité pour le cartilage en croissance. Elles sont utilisées dans certaines infections pédiatriques sévères, par exemple chez des patients atteints de mucoviscidose, mais cela reste généralement l'exception.

La recherche dans ce domaine se poursuit. Jusqu'à récemment, la résistance des agents pathogènes respiratoires aux fluoroquinolones était extrêmement rare. Toutefois, une augmentation de la résistance aux fluoroquinolones a été signalée chez des isolats de S. pneumoniae, et des échecs cliniques avec la lévofloxacine ont été rapportés au Canada.

Les isolats résistants aux fluoroquinolones sont plus fréquents chez les personnes de plus de 65 ans, qui présentent le taux d'utilisation de fluoroquinolones le plus élevé.

Une exposition antérieure aux fluoroquinolones constitue l'un des principaux facteurs de risque d'acquisition de souches de S. pneumoniae résistantes à la lévofloxacine. Une résistance émergente aux anciennes fluoroquinolones, telles que la ciprofloxacine, a été mise en évidence dans le monde, avec des taux variant de 3 % à 12 %. En comparaison, les souches résistantes à la pénicilline sont plus fréquentes parmi les isolats provenant de jeunes enfants, qui ont le taux d'utilisation le plus élevé de β-lactamines. La résistance aux fluoroquinolones implique souvent une altération de leurs cibles, les topoisomérases.

Mécanisme d'action

Les fluoroquinolones interagissent avec deux cibles apparentées mais distinctes au sein de la cellule bactérienne : l'ADN gyrase et la topoisomérase IV. L'ADN gyrase et la topoisomérase IV sont des enzymes essentielles impliquées dans la réplication de l'ADN bactérien. Ces agents sont de puissants inhibiteurs de la synthèse des acides nucléiques.

L'interaction exacte des quinolones avec leurs enzymes cibles n'est pas entièrement comprise ; toutefois, cette interaction bloque la progression de la réplication de l'ADN, entraînant des cassures de brins et une mort cellulaire rapide. L'inhibition de l'ADN gyrase est bactéricide, tandis que l'inhibition de la topoisomérase IV est principalement bactériostatique.