Inhibiteurs de la déformylase peptidique

Aperçu

L'augmentation spectaculaire de la résistance de S. pneumoniae à la pénicilline, aux macrolides et à d'autres antimicrobiens est préoccupante. Bien que les fluoroquinolones présentent actuellement un faible niveau de résistance bactérienne en population, les experts s'attendent à une augmentation de la résistance à cette classe à mesure que son usage se généralise, ce qui limitera les options antibiotiques futures.

Par conséquent, le développement de nouveaux antimicrobiens suscite un intérêt considérable, notamment celui des inhibiteurs de la déformylase des peptides, qui pourraient être actifs contre des agents pathogènes résistants aux antimicrobiens actuellement disponibles. La déformylase des peptides est une enzyme impliquée dans la synthèse protéique bactérienne, et cette cible est hautement conservée entre les espèces bactériennes. Ainsi, les inhibiteurs de la déformylase des peptides peuvent potentiellement offrir une activité à large spectre. De plus, il semble exister peu d'interactions avec les composants de la synthèse protéique humaine ; par conséquent, ces inhibiteurs devraient présenter une sélectivité favorable envers les bactéries (et donc une bonne sécurité chez l'humain).

Les inhibiteurs de la déformylase des peptides sont à un stade précoce de développement, mais ils ont suscité un intérêt important en raison du besoin de nouveaux antibiotiques innovants. Des résultats d'essais complémentaires seront nécessaires pour déterminer leur efficacité et leurs modalités d'utilisation probables à l'avenir. Plusieurs entreprises, dont Roche, travaillent au développement précoce d'inhibiteurs de la déformylase des peptides. En raison du peu d'informations disponibles provenant d'essais cliniques, les composés de Roche ne sont pas abordés en détail.

Globalement, cette classe représente une stratégie axée sur des cibles bactériennes hautement conservées, tout en visant à épargner la synthèse protéique humaine, ce qui pourrait déboucher sur des options utiles si la résistance aux traitements actuels continue d'augmenter.

Mécanisme d'action

La déformylase des peptides est une métalloenzyme bactérienne essentielle à la synthèse protéique et constitue donc une cible pertinente pour la thérapeutique antibactérienne. Les inhibiteurs de la déformylase des peptides agissent sur cette enzyme, perturbent la maturation des protéines et inhibent la synthèse protéique. Dans des conditions normales, la synthèse protéique bactérienne est initiée par l'acide aminé formyl-méthionyl-ARNt. Par conséquent, toutes les chaînes polypeptidiques naissantes sont synthétisées avec de la N-formyl-méthionine à l'extrémité N-terminale. Le groupe formyle est retiré par la déformylase des peptides pendant l'élongation de la chaîne polypeptidique. La déformylation est également une condition préalable à la maturation des protéines. Les inhibiteurs de la déformylase des peptides bloquent l'activité de l'enzyme, empêchent la déformylation de la chaîne peptidique en croissance et inhibent ainsi la synthèse protéique.

En interférant avec cette étape précoce de la maturation protéique, ces agents peuvent exercer des effets bactériostatiques ou bactéricides rapides, selon l'organisme et l'exposition, tout en laissant la synthèse protéique humaine largement inchangée.

BB-81384

Oscient Pharmaceuticals (anciennement Genesoft/Genome Therapeutics), sous licence de Vernalis (anciennement British Biotech), développait un composé chef de file issu d'une série d'inhibiteurs IV de la déformylase des peptides, pour le traitement potentiel des infections bactériennes, en particulier des infections des voies respiratoires. L'agent a été étudié comme traitement intraveineux pour une application potentielle dans les exacerbations aiguës de bronchite chronique. Cependant, en mars 2004, Genome Therapeutics a déclaré que ce composé de première génération ne présentait pas le spectre d'activité idéal contre les agents pathogènes respiratoires courants et que l'entreprise explorait des inhibiteurs de la déformylase des peptides de deuxième génération, administrables par voie orale, avec un potentiel accru pour cibler le marché plus large des antibiotiques. Oscient Pharmaceuticals étudie actuellement plusieurs inhibiteurs oraux de la déformylase des peptides en phase préclinique pour les infections respiratoires acquises en communauté. Plusieurs composés ont été identifiés comme présentant des propriétés antibactériennes intéressantes, notamment une bonne activité contre H. influenzae.

BB-81384, un nouvel inhibiteur de la déformylase des peptides présentant une bonne activité in vitro contre S. pneumoniae, est le premier composé de cette classe à avoir été caractérisé pour sa pharmacocinétique orale et il a démontré une efficacité orale anti-pneumococcique chez la souris. Des études pharmacocinétiques chez la souris ont montré que l'agent présente une bonne biodisponibilité orale. BB-81384 était un inhibiteur puissant et sélectif de la déformylase des peptides, avec une IC50 d'environ 10 nM contre la plupart des souches de S. pneumoniae. Dans des modèles d'infection pulmonaire et de la cuisse, BB-81384 a réduit la charge bactérienne.

Ces résultats suggèrent que BB-81384 peut atteindre des concentrations efficaces sur les sites d'infection respiratoire dans des modèles animaux, mais son utilité clinique éventuelle dépendra de la pharmacocinétique chez l'humain, de la sécurité et de l'efficacité comparative.