Macrolides

Aperçu

Les macrolides inhibent la synthèse des protéines bactériennes. Ils présentent une excellente activité contre les organismes atypiques (Mycoplasma, Chlamydia et Legionella spp.), mais leur activité contre les pathogènes typiques (H. influenzae et S. pneumoniae) est variable. Les macrolides sont indiqués dans les exacerbations aiguës de bronchite chronique et sont généralement utilisés en première et en deuxième intention dans cette indication. Ils sont disponibles sous forme orale et parentérale. Les macrolides de génération avancée ont des demi-vies sériques beaucoup plus longues que les molécules des générations antérieures, ce qui permet une administration une fois par jour. De plus, les macrolides plus récents présentent une meilleure activité contre S. pneumoniae et une excellente distribution dans les tissus respiratoires.

Les effets indésirables, en particulier avec les premiers macrolides, concernent principalement le tractus gastro-intestinal (p. ex. crampes abdominales, nausées, vomissements). Les réactions d'hypersensibilité sont rares. Les macrolides de génération avancée entraînent une incidence d'effets indésirables plus faible que les agents plus anciens.

La prévalence de la résistance aux macrolides a augmenté de façon spectaculaire au cours des deux dernières décennies. Sur le plan géographique, elle est la plus élevée dans la région Asie/Pacifique, avec 73 % de résistance au Japon et 81,5 % à Hong Kong. En Europe, la France (47 %) et l'Italie (42 %) présentent une forte prévalence de résistance, tandis que 19-34 % des pneumocoques sont résistants aux macrolides aux États-Unis. Ces profils de résistance sont importants lorsque les cliniciens choisissent un schéma antibiotique empirique pour les infections respiratoires.

Mécanisme d'action

Les macrolides agissent en se liant à l'ARN ribosomal 23S (rRNA) de la sous-unité 50S du ribosome. La liaison à l'ARNr 23S inhibe la translocation de l'ARN au cours de la synthèse des protéines et bloque la synthèse protéique bactérienne.

Érythromycine

L'érythromycine (Ilosone de Lilly/Shionogi, Erythrocin d'Abbott, génériques) est le macrolide de référence de la classe, disponible depuis les années 1950. Cet agent a été largement utilisé pour les infections des voies respiratoires, mais les macrolides de nouvelle génération, qui offrent une posologie plus pratique et un spectre élargi, l'ont remplacé dans les infections respiratoires plus sévères, telles que la pneumonie communautaire (pneumonie communautaire) et les exacerbations aiguës de bronchite chronique. L'agent est disponible sous forme orale et parentérale.

L'érythromycine agit en se liant à la sous-unité 50S du ribosome des micro-organismes sensibles, ce qui entraîne une inhibition de la synthèse des protéines. L'érythromycine est active contre un éventail d'organismes à Gram positif, à Gram négatif et atypiques. Cependant, de nombreuses souches de H. influenzae et de S. pneumoniae sont résistantes à l'érythromycine.

Les premières études sur l'érythromycine ont démontré son efficacité dans les infections des voies respiratoires. Un essai clinique de phase III, en double aveugle et randomisé, a comparé la tolérance et l'efficacité de la dirithromycine (Dynabec de Lilly) (500 mg une fois par jour) et de l'érythromycine (250 mg par voie orale quatre fois par jour) dans le traitement soit de la bronchite bactérienne aiguë, soit des exacerbations bactériennes aiguës de bronchite chronique. L'essai a inclus 1 222 patients (529 avec bronchite aiguë et 693 avec exacerbations aiguës de bronchite chronique). Parmi eux, 135 patients atteints de bronchite aiguë et 202 patients atteints d'exacerbations aiguës de bronchite chronique étaient évaluables. Dans les exacerbations aiguës de bronchite chronique, les médicaments étaient également efficaces, avec 98,7 % et 95,0 % de guérison ou d'amélioration à 10-14 jours après le traitement pour la dirithromycine et l'érythromycine, respectivement. Les taux d'éradication des pathogènes étaient de 75,3 % dans les deux groupes de traitement. Aucune différence statistiquement significative n'a été observée dans les résultats cliniques et bactériologiques entre les traitements chez les patients atteints de bronchite aiguë ou d'exacerbations aiguës de bronchite chronique. Parmi les 1 222 patients inclus, aucune différence significative n'a été constatée dans le nombre de patients rapportant des événements indésirables. Neuf arrêts précoces dus à des événements indésirables ont été rapportés dans le groupe dirithromycine et 14 dans le groupe érythromycine. L'érythromycine est associée à des effets gastro-intestinaux chez environ 20 % des patients, ce qui a incité les médecins à se tourner vers des macrolides plus récents.

Clarithromycine

La clarithromycine (Biaxin d'Abbott, Biaxin XL/Klacid, Clarith de Taisho) est un macrolide de génération avancée couramment utilisé pour de multiples infections des voies respiratoires, notamment la pneumonie communautaire, les exacerbations aiguës de bronchite chronique, l'otite moyenne et la sinusite. Ce produit est disponible en comprimés, comprimés à libération prolongée et granulés. La clarithromycine agit en se liant à la sous-unité 50S du ribosome des micro-organismes sensibles, ce qui entraîne une inhibition de la synthèse des protéines. Son spectre d'activité inclut un éventail de micro-organismes aérobies et anaérobies à Gram positif et à Gram négatif ; comme les autres macrolides, la clarithromycine est très active contre les agents pathogènes atypiques tels que Mycoplasma pneumoniae. La clarithromycine est puissante contre les staphylocoques et les streptocoques et présente une activité modeste contre H. influenzae.

Plusieurs essais ont évalué l'efficacité de la clarithromycine dans les exacerbations aiguës de bronchite chronique. Dans une étude multicentrique, randomisée, en aveugle pour l'investigateur, de phase III, 287 sujets atteints d'exacerbations aiguës de bronchite chronique ont été traités soit par clarithromycine à libération prolongée (deux comprimés de 500 mg une fois par jour pendant sept jours), soit par amoxicilline/acide clavulanique (un comprimé de 875 mg deux fois par jour pendant dix jours). L'efficacité clinique était comparable entre les deux groupes, avec un taux de guérison clinique de 85 % pour la clarithromycine, comparé à 87 % pour le groupe amoxicilline/acide clavulanique. La clarithromycine a atteint un taux de guérison bactériologique de 92 %, comparé à 89 % pour le groupe amoxicilline/acide clavulanique. L'amoxicilline/acide clavulanique présentait un taux d'arrêt plus élevé lié aux effets indésirables (6 %), comparé à la clarithromycine (1 %). Les événements indésirables sont survenus globalement avec une fréquence similaire dans les deux groupes de traitement.

Azithromycine

L'azithromycine (Zithromax/Zitromax de Pfizer) est largement utilisée pour le traitement des infections des voies respiratoires, y compris les exacerbations aiguës de bronchite chronique. L'azithromycine est disponible sous forme orale et IV. Cet agent est reconnu pour sa large efficacité, ses avantages posologiques et son profil d'effets indésirables favorable. L'azithromycine est devenue le macrolide leader aux États-Unis en raison de sa grande sécurité, de sa longue demi-vie (permettant un schéma thérapeutique court) et de la promotion intensive par Pfizer.

L'azithromycine agit en se liant à la sous-unité 50S du ribosome des micro-organismes sensibles et interfère avec la synthèse protéique microbienne. Elle démontre une activité in vitro contre un large éventail de bactéries, y compris des bactéries à Gram positif telles que S. pneumoniae et des bactéries à Gram négatif telles que H. influenzae. L'azithromycine présente une résistance croisée avec les souches à Gram positif résistantes à l'érythromycine et avec la plupart des souches de staphylocoques méthicillinorésistants.

Dans un essai clinique de phase III randomisé, en double aveugle et contrôlé portant sur les exacerbations aiguës de bronchite chronique, l'azithromycine (500 mg une fois par jour pendant trois jours) a été comparée à la clarithromycine (500 mg deux fois par jour pendant dix jours). Le critère d'évaluation principal de cet essai était le taux de guérison clinique mesuré aux jours 21-24. Parmi les 304 patients analysés lors de la visite aux jours 21-24, le taux de guérison clinique pour trois jours d'azithromycine était de 85 % (125/147), comparé à 82 % (129/157) pour dix jours de clarithromycine.

Dans l'analyse de tolérance de cette étude, les incidences des événements indésirables liés au traitement, principalement gastro-intestinaux, étaient comparables entre les bras de traitement.

L'azithromycine est rapidement et largement captée par les leucocytes, qui acheminent le médicament vers le site de l'infection, où il maintient des concentrations élevées et soutenues. En outre, l'azithromycine présente une longue demi-vie (68 heures), ce qui permet un schéma posologique commode sur cinq jours. L'azithromycine offre également une excellente tolérance, avec une faible incidence d'effets indésirables. Ce médicament se compare favorablement à l'amoxicilline/acide clavulanique et à d'autres agents concurrents du point de vue des effets indésirables et de la tolérance. Les effets indésirables les plus fréquents sont la diarrhée/selles molles (4-5 %), les nausées (3 %) et la douleur abdominale (2-3 %) ; le taux global d'arrêt est de 0,7 %.