Dapsone

Dapsone, un sulfone synthétique, est un agent antimycobactérien et antiprotozoaire. Elle est également connue sous le nom de 4,4'-sulfonyldianiline, un antibiotique principalement utilisé pour traiter la lèpre (maladie de Hansen) et la dermatite herpétiforme, une affection cutanée caractérisée par des cloques et des démangeaisons. Il s'agit d'une poudre cristalline blanche ou blanc crème, au goût légèrement amer. Le médicament est très légèrement soluble dans l'eau et librement soluble dans l'alcool.

Mécanisme d'action

La dapsone est généralement bactériostatique. Son mécanisme d'action n'a pas été entièrement élucidé. Comme l'activité antibactérienne du médicament est inhibée par l'acide p-aminobenzoïque (PABA), il est probable que son mécanisme d'action soit similaire à celui des sulfamides, impliquant l'inhibition de la synthèse de l'acide folique chez les organismes sensibles. Certaines études indiquent que la dapsone peut inhiber la voie alternative d'activation du complément et interférer avec le système cytotoxique médié par la myéloperoxydase, le peroxyde d'hydrogène (H2O2) et les halogénures au sein des neutrophiles. Des études in vitro indiquent que ce médicament stimule la motilité des neutrophiles.

Le médicament semble également inhiber la synthèse spontanée et induite de la prostaglandine E2 par les leucocytes polymorphonucléaires obtenus chez des sujets sains ou des patients atteints de lèpre. Le mécanisme d'action dans le traitement de la dermatite herpétiforme est inconnu ; toutefois, le médicament ne fait que supprimer la maladie, et les dépôts cutanés d'immunoglobuline A (IgA) et de complément ne sont pas affectés par le médicament. Il a été suggéré que le médicament pourrait agir comme un immunomodulateur lorsqu'il est utilisé pour traiter la dermatite herpétiforme et d'autres maladies dermatologiques.

Pharmacocinétique

La dapsone est presque complètement absorbée après administration orale, avec des concentrations sériques maximales atteintes en 2-8 heures. Les concentrations à l'état d'équilibre sont en moyenne de 2.3 mcg/mL après 8 jours d'administration de 200 mg par jour. Après une dose unique de 100 mg, les concentrations sériques varient de 0.4-1.2 mcg/mL après 24 heures, avec des traces détectables jusqu'à 35 jours après l'arrêt.

Le volume de distribution est de 1.5-2.5 L/kg, et la dapsone est retenue dans la peau, les muscles, les reins et le foie jusqu'à 3 semaines après l'arrêt du traitement. Elle traverse le placenta et se distribue dans le lait maternel, avec des concentrations rapportées à 1.1 mcg/mL dans le lait et 1.6 mcg/mL dans le sérum maternel.

Le médicament présente une demi-vie plasmatique variable de 10-83 heures, en moyenne 20-30 heures. Il est principalement métabolisé en monoacetyldapsone (MADDS) dans le foie, ce qui peut provoquer une méthémoglobinémie et une hémolyse. Environ 20% du médicament est excrété inchangé dans l'urine, tandis que 70-85% est excrété sous forme de métabolites. Le charbon activé et l'hémodialyse peuvent améliorer l'élimination du médicament et de ses métabolites.

Dapsone : utilisations

Le médicament agit comme agent antibactérien en inhibant la synthèse de l'acide dihydrofolique chez les bactéries, de manière similaire aux sulfamides. Il est également reconnu pour ses propriétés anti-inflammatoires, qui contribuent à réduire les lésions tissulaires lors des réponses inflammatoires. La dapsone peut être administrée par voie orale ou topique et est souvent prescrite avec d'autres médicaments pour une efficacité accrue.

Lèpre

Le médicament est utilisé dans des schémas thérapeutiques multidrogues à base de rifampine pour le traitement de la lèpre multibacillaire et paucibacillaire. Bien que le médicament ait été utilisé seul par le passé pour traiter la lèpre, l'Organisation mondiale de la Santé (WHO) et la plupart des cliniciens recommandent actuellement d'utiliser des schémas multidrogues à base de rifampine pour traiter toutes les formes de lèpre.

Les schémas multidrogues peuvent réduire plus rapidement l'infectiosité du patient et retarder ou prévenir l'émergence d'organismes résistants. Comme la rifampine est bactéricide contre Mycobacterium leprae (M. leprae), l'administration mensuelle de rifampine constitue l'élément principal des schémas multidrogues actuellement recommandés ; la dapsone et la clofazimine sont incluses dans ces schémas afin de prévenir l'émergence de M. leprae résistants à la rifampine.

Dermatite herpétiforme

La dapsone est le traitement de choix pour le traitement de la dermatite herpétiforme. La plupart des cliniciens recommandent d'utiliser la sulfapyridine dans le traitement de la dermatite herpétiforme uniquement lorsque la dapsone ne peut pas être utilisée. Chez les patients répondeurs, l'initiation du traitement entraîne généralement une diminution rapide du prurit et un contrôle des lésions cutanées de la dermatite herpétiforme ; toutefois, ce médicament n'a aucun effet sur les dépôts cutanés d'IgA et de complément.

L'arrêt du traitement par dapsone entraîne généralement une exacerbation rapide des lésions et un prurit sévère. L'utilisation d'un régime sans gluten en association avec le médicament améliore les symptômes cliniques. Elle réduit les besoins de dose d'entretien chez environ 60% des patients.

Pneumonie à Pneumocystis jiroveci (Pneumocystis carinii)

La dapsone est utilisée en association avec le triméthoprime pour le traitement des épisodes initiaux de pneumonie à Pneumocystis jiroveci (anciennement Pneumocystis carinii) (PCP) chez les adultes atteints du syndrome d'immunodéficience acquise (AIDS) ; elle est désignée comme médicament orphelin par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis (US) pour cette indication. Un schéma associant le médicament (100 mg une fois par jour) et le triméthoprime (20 mg/kg par jour en 4 prises) administré pendant 21 jours est efficace pour traiter les épisodes initiaux de PCP chez les patients atteints d'AIDS, avec un taux de réponse clinique de 93% dans une étude portant sur des épisodes initiaux légers à modérément sévères.

La plupart des patients présentent une amélioration clinique en 6 jours, et l'association de médicaments semble généralement bien tolérée. Le traitement par ce médicament et le triméthoprime semble aussi efficace que le co-trimoxazole par voie orale pour le traitement des épisodes initiaux de PCP légers à modérément sévères. Toutefois, il est mieux toléré que le co-trimoxazole chez les patients atteints d'AIDS.

Prévention de la PCP

Le médicament est utilisé seul ou en association avec la pyriméthamine pour la prévention de la PCP chez les personnes infectées par le VIH ; la dapsone est désignée comme médicament orphelin par la FDA pour cette indication. Bien que le co-trimoxazole soit généralement le traitement de choix pour la prophylaxie primaire et secondaire de la PCP chez les personnes infectées par le VIH, le Prevention of Opportunistic Infections Working Group du US Public Health Service et l'Infectious Diseases Society of America (USPHS/IDSA) ainsi que d'autres cliniciens recommandent ce médicament, ou la dapsone et la pyriméthamine (avec la leucovorine), comme alternatives.

Le médicament seul est recommandé comme alternative au co-trimoxazole pour la prophylaxie de la PCP chez les femmes enceintes.

Le USPHS/IDSA recommande actuellement que les enfants nés de mères infectées par le VIH reçoivent une prophylaxie primaire contre la PCP à partir de l'âge de 4-6 semaines ; la prophylaxie peut être interrompue chez les enfants ensuite confirmés non infectés par le VIH, mais ceux dont le statut VIH reste inconnu doivent poursuivre la prévention primaire de la PCP pendant la première année de vie.

Prévention des récidives de la PCP

Le USPHS/IDSA recommande actuellement que les personnes infectées par le VIH ayant des antécédents de PCP reçoivent un traitement suppressif au long cours ou un traitement d'entretien chronique (prévention secondaire) afin de prévenir les récidives.

Les mêmes schémas recommandés pour la prophylaxie primaire de la PCP sont utilisés pour la prévention secondaire. La prévention secondaire est généralement administrée à vie, sauf si une récupération immunitaire a eu lieu grâce à un traitement antirétroviral puissant. Les données actuelles indiquent que la prophylaxie secondaire contre la PCP peut être interrompue chez les adultes et adolescents infectés par le VIH répondant à un traitement antirétroviral puissant et présentant une augmentation soutenue (3 mois ou plus) des numérations de lymphocytes T cluster de différenciation 4 positif (CD4+) de moins de 200/mm3 à plus de 200/mm3.

Le USPHS/IDSA indique que les enfants ayant des antécédents de PCP doivent recevoir un traitement suppressif à vie afin de prévenir les récidives. La sécurité de l'interruption de la prophylaxie secondaire de la PCP chez les enfants infectés par le VIH n'a pas été étudiée de manière extensive.

Prévention de la toxoplasmose

Bien que la dapsone ne soit pas utilisée pour le traitement de la toxoplasmose, un schéma à 2 médicaments associant ce médicament et la pyriméthamine est recommandé comme alternative au co-trimoxazole pour la prévention primaire ou secondaire de l'encéphalite à Toxoplasma gondii (T. gondii) et le médicament seul est recommandé comme alternative au co-trimoxazole pour la prophylaxie secondaire de la toxoplasmose.

Le USPHS/IDSA recommande actuellement une prophylaxie primaire contre l'encéphalite à T. gondii pour tous les adultes et adolescents infectés par le VIH qui sont séropositifs pour les anticorps immunoglobuline G (IgG) anti-Toxoplasma et qui ont des numérations de lymphocytes T CD4+ inférieures à 100/mm3. Les nourrissons et enfants infectés par le VIH présentant une immunosuppression sévère et séropositifs pour les anticorps IgG anti-Toxoplasma doivent également recevoir une prophylaxie primaire contre l'encéphalite à T. gondii. Le USPHS/IDSA recommande le co-trimoxazole comme traitement de choix pour la prophylaxie primaire contre la toxoplasmose chez les adultes, adolescents et enfants infectés par le VIH.

Un schéma de dapsone et de pyriméthamine (avec la leucovorine) est l'alternative recommandée pour la prophylaxie primaire contre la toxoplasmose chez les patients qui ne tolèrent pas le co-trimoxazole.

Toxoplasmose

Les données actuelles indiquent que la prophylaxie primaire de la toxoplasmose peut être interrompue avec un risque minimal de développer une encéphalite toxoplasmique chez les adultes et adolescents répondant à un traitement antirétroviral puissant et présentant une augmentation soutenue (3 mois ou plus) des numérations de lymphocytes T CD4+ de moins de 200/mm3 à plus de 200/mm3.

Le USPHS/IDSA indique que l'arrêt de la prophylaxie primaire de la toxoplasmose est recommandé chez les adultes et adolescents infectés par le VIH présentant une augmentation soutenue (3 mois ou plus) des numérations de lymphocytes T CD4+ à plus de 200/mm3, car la prophylaxie semble apporter peu de bénéfice supplémentaire en termes de prévention de la maladie. L'arrêt réduit la charge médicamenteuse, le potentiel de toxicité, les interactions médicamenteuses, la sélection de pathogènes résistants et le coût. Si la prophylaxie primaire de la toxoplasmose est interrompue chez des adultes et adolescents répondant aux critères recommandés, le USPHS/IDSA indique qu'elle doit être reprise si la numération des lymphocytes T CD4+ diminue à moins de 100-200/mm3.

La sécurité de l'interruption de la prophylaxie primaire chez les enfants infectés par le VIH recevant un traitement antirétroviral puissant n'a pas été étudiée de manière extensive.

Ce médicament n'est pas recommandé pour la prophylaxie secondaire de la toxoplasmose.

Autres utilisations

La dapsone a efficacement traité des éruptions bulleuses ou des lésions mucocutanées chez des patients atteints de lupus érythémateux systémique et de lupus discoïde résistants à une thérapie antipaludique conventionnelle ou aux corticostéroïdes.

Le médicament a également été utilisé avec succès pour traiter d'autres maladies caractérisées par des éruptions bulleuses, telles que la pemphigoïde bulleuse, le pemphigus vulgaire et la maladie de Hailey-Hailey.

Le médicament a été utilisé chez un nombre limité de patients dans le traitement de plusieurs dermatoses inflammatoires (par exemple (e.g.), pyoderma gangrenosum, erythema elevatum diutinum, maladie de Weber-Christian, syndrome de Sweet, polyarteritis nodosa, granuloma faciale) et de dermatoses pustuleuses (e.g., herpes gestationis, impetigo herpetiformis, psoriasis pustuleux, follicular mucinosa). La dapsone a été utilisée avec un certain succès dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, de la polychondrite récidivante et de la vascularite allergique.

Administration et posologie

Le médicament est administré par voie orale. Pour l'administration aux enfants, des comprimés de dapsone disponibles dans le commerce ont été écrasés et dissous dans un sirop à la fraise ; toutefois, les études évaluant la biodisponibilité du médicament après administration de cette préparation n'ont pas été publiées à ce jour.

Le médicament peut être interrompu en cas d'effets indésirables sévères ; dans certains cas, la clofazimine peut être substituée.

Effets indésirables

Ce médicament est associé à un éventail d'effets indésirables, dont certains peuvent être graves. Les effets indésirables fréquents incluent des troubles gastro-intestinaux tels que nausées et douleurs abdominales, ainsi que des troubles hématologiques comme l'anémie hémolytique et l'agranulocytose, en particulier chez les personnes présentant un déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G-6-PD). En outre, des effets neurologiques tels qu'une neuropathie périphérique et des changements de l'humeur ont été rapportés, nécessitant une surveillance attentive pendant le traitement.

Effets hématologiques

Les effets indésirables les plus fréquents de la dapsone sont l'anémie hémolytique et la méthémoglobinémie, dépendantes de la dose. L'hémolyse survient chez la plupart des patients recevant 200 mg ou plus de ce médicament par jour ; toutefois, une anémie symptomatique ne survient qu'occasionnellement. Le fabricant indique que le taux d'hémoglobine diminue généralement de 1-2 g/dL, que le taux de réticulocytes augmente de 2-12%, que la durée de vie des érythrocytes est raccourcie et qu'une méthémoglobinémie survient chez la plupart des patients recevant ce médicament. La formation de corps de Heinz survient également fréquemment. Sauf en cas de sévérité, l'hémolyse ou la méthémoglobinémie ne nécessite généralement pas l'arrêt du traitement.

En général, la dapsone est bien tolérée chez les patients atteints d'AIDS. Toutefois, une méthémoglobinémie asymptomatique a été rapportée chez deux tiers des patients recevant 100 mg de médicament par jour en association avec le triméthoprime 20 mg/kg par jour.

L'administration prophylactique d'acide ascorbique, de folate et de fer pourrait prévenir certains des effets indésirables hématologiques du médicament. Une leucopénie a été rapportée occasionnellement pendant le traitement, et une agranulocytose potentiellement mortelle ainsi qu'une anémie aplasique ont été rapportées rarement.

États réactionnels de la lèpre

Un traitement efficace de la lèpre par ce médicament ou d'autres agents conduit souvent à des changements cliniques importants appelés états réactionnels de la lèpre, classés en deux types : les réactions de réversion (type 1) et les réactions d'érythème noueux lépreux (ENL) (type 2). Les réactions de réversion touchent principalement les patients atteints de lèpre borderline ou tuberculoïde et résultent d'une réponse d'hypersensibilité accrue, provoquant œdème, érythème, fièvre et un risque de lésions nerveuses. L'ENL, survenant surtout chez les patients atteints de lèpre multibacillaire, est moins fréquent avec les schémas multidrogues actuels incluant la clofazimine qu'avec la monothérapie par dapsone.

Le traitement dépend de la sévérité ; les cas sévères peuvent nécessiter une hospitalisation. Les schémas antilepreux standard se poursuivent généralement, avec des corticostéroïdes utilisés en cas d'atteinte nerveuse ou d'ulcération. L'ENL est traité par des antalgiques, des corticostéroïdes, la thalidomide et la clofazimine. Un diagnostic et une prise en charge précoces sont essentiels pour réduire la morbidité associée à ces réactions, et le traitement doit impliquer un expert des soins de la lèpre.

Réactions dermatologiques

Des effets indésirables cutanés, généralement liés à une sensibilisation à la dapsone, surviennent rarement pendant le traitement. Les réactions cutanées incluent une dermatite exfoliative, un érythème toxique, un érythème polymorphe, une nécrolyse épidermique, des éruptions morbilliformes et scarlatiniformes, une urticaire et un érythème noueux. En cas de réaction dermatologique nouvelle ou toxique pendant le traitement, le médicament doit être arrêté et un traitement approprié instauré. Une éruption cutanée a été rapportée chez environ 30-40% des patients atteints d'AIDS recevant ce médicament concomitamment avec le triméthoprime, mais moins fréquemment chez ceux recevant le médicament seul ; malgré cette éruption, une proportion substantielle de patients ne tolérant pas le co-trimoxazole peuvent tolérer le médicament.

Effets sur le système nerveux

Une neuropathie périphérique avec déficit moteur a été rapportée rarement chez des patients recevant de fortes posologies de dapsone (200-500 mg par jour). En cas de faiblesse musculaire pendant le traitement, le médicament doit être arrêté ; une récupération complète peut survenir si le médicament est retiré, mais peut prendre de nombreux mois à plusieurs années. Le mécanisme de récupération serait une régénération axonale, et certains patients rétablis ont toléré une reprise du traitement avec une posologie plus faible.

Bien que la neuropathie périphérique n'ait pas été rapportée à ce jour chez des patients atteints de lèpre recevant ce médicament, probablement parce qu'une posologie plus faible est utilisée, cet effet indésirable peut être difficile à distinguer d'un état réactionnel de la lèpre. Une insomnie, des céphalées, une nervosité, des vertiges et une psychose ont également été rapportés avec ce médicament.

Effets gastro-intestinaux (GI)

Des effets indésirables GI, incluant anorexie, douleurs abdominales, nausées et vomissements, ont été observés chez des patients recevant de la dapsone.

Effets hépatiques

Une hépatite toxique et un ictère cholestatique ont été rapportés avec ce médicament. L'ictère cholestatique peut être une réaction d'hypersensibilité et semble généralement réversible après l'arrêt du médicament. Des effets indésirables hépatiques sont survenus peu après l'initiation du traitement. Ils peuvent se manifester par une augmentation des concentrations sériques de phosphatase alcaline, d'aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamo-oxaloacétique sérique (SGOT)), de bilirubine et de lactate déshydrogénase (LDH). Les anomalies des tests de la fonction hépatique surviennent apparemment plus fréquemment lors d'un traitement combiné dapsone et triméthoprime que lors d'un traitement par le médicament seul. Une hyperbilirubinémie est également survenue pendant le traitement et peut être plus fréquente chez les patients présentant un déficit en G-6-PD.

Effets rénaux et électrolytiques

Une albuminurie, un syndrome néphrotique et une nécrose papillaire rénale ont été rapportés rarement pendant le traitement. Une hyperkaliémie légère, généralement asymptomatique, a été rapportée fréquemment chez des patients recevant un traitement combiné dapsone et triméthoprime. Toutefois, les concentrations sériques de potassium sont généralement revenues à la normale au cours de la poursuite du traitement.

Autres effets indésirables

Une vision floue, des acouphènes, une fièvre, une phototoxicité, des macules hyperpigmentées, une hypoalbuminémie sans protéinurie, un lupus érythémateux induit par le médicament et un syndrome de type mononucléose infectieuse ont été rapportés avec ce médicament. Une tachycardie est également survenue, notamment en cas de posologie excessive.

Précautions et contre-indications

Le médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité au médicament ou à ses dérivés, tels que le sulfoxone sodique. Il ne doit pas être administré aux patients présentant une anémie sévère ; l'anémie doit être traitée avant l'initiation du traitement.

Le médicament doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un déficit en G-6-PD, un déficit en méthémoglobine réductase ou une hémoglobine M.

Le médicament doit également être utilisé chez les patients exposés à d'autres médicaments ou agents capables d'induire une hémolyse et chez les patients présentant des affections associées à l'hémolyse (e.g., certaines infections et cétose diabétique).

Certains cliniciens recommandent un dépistage du déficit en G-6-PD avant l'initiation du traitement chez les patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (HIV) et que les concentrations d'hémoglobine et de méthémoglobine ainsi que l'hématocrite soient surveillés périodiquement chez ces patients, en particulier ceux recevant le médicament concomitamment avec le triméthoprime. Des numérations formule sanguine (CBCs) doivent être effectuées fréquemment pendant le traitement par dapsone.

Certains cliniciens recommandent que des CBCs soient effectuées chaque semaine pendant le premier mois de traitement, chaque mois pendant les 6 mois suivants, puis tous les 6 mois par la suite. Si une réduction substantielle des leucocytes, des plaquettes ou de l'hématopoïèse est évidente, la dapsone doit être arrêtée et le patient étroitement surveillé. Comme une hépatite toxique et un ictère cholestatique ont été rapportés, la fonction hépatique doit être surveillée, lorsque cela est possible, avant et pendant le traitement. Si une anomalie de la fonction hépatique est évidente, le médicament doit être arrêté jusqu'à ce que la source de l'anomalie soit établie.

Les patients doivent être informés de signaler à leur clinicien l'apparition d'un mal de gorge, d'une fièvre, d'une pâleur, de purpura ou d'un ictère pendant le traitement.

Mutagénicité et cancérogénicité

La dapsone n'était pas mutagène dans des tests microbiens utilisant Salmonella typhimurium, avec ou sans activation microsomale. Elle s'est révélée cancérogène dans des études animales. Le médicament a provoqué des tumeurs mésenchymateuses de la rate et du péritoine chez des rats mâles et des souris femelles, ainsi qu'un carcinome thyroïdien chez des rats femelles.

Grossesse, fertilité et lactation

Des études de reproduction animale n'ont pas été réalisées avec ce médicament. Bien qu'il ait été utilisé chez des femmes enceintes sans preuve d'anomalies fœtales, le médicament ne doit être utilisé pendant la grossesse que si cela est clairement nécessaire. Chez les patients atteints de lèpre, certains cliniciens considèrent que les bénéfices du maintien du traitement pendant la grossesse l'emportent sur les risques potentiels pour le fœtus. Une infertilité a été rapportée chez des hommes recevant le médicament ; chez 2 patients, la fertilité a été restaurée après l'arrêt du médicament.

Comme le médicament est distribué dans le lait et en raison du potentiel tumorigène démontré dans des études animales, il ne doit pas être utilisé chez les femmes allaitantes. Il convient de décider soit d'arrêter l'allaitement, soit d'arrêter le médicament, en tenant compte de l'importance du médicament pour la femme.

Interactions médicamenteuses

La dapsone peut interagir avec divers médicaments, entraînant une augmentation des risques d'effets indésirables.

Surdosage

Le surdosage entraîne généralement des nausées, des vomissements et une hyperexcitabilité dans les minutes qui suivent et jusqu'à 24 heures plus tard. Une dépression induite par la méthémoglobine, des convulsions et une cyanose sévère peuvent survenir et nécessitent un traitement rapide. Une hémolyse peut survenir 7-14 jours après une ingestion aiguë.

Chez les patients ne présentant pas de déficit en G-6-PD, la méthémoglobinémie induite par la dapsone doit être traitée par bleu de méthylène (1-2 mg/kg administrés par injection intraveineuse (IV) lente). L'effet est généralement complet en 30 minutes, mais le bleu de méthylène peut devoir être réadministré si la méthémoglobine se réaccumule.

Alternativement, dans des situations non urgentes, le bleu de méthylène peut être administré par voie orale à 3-5 mg/kg toutes les 4-6 heures. Le bleu de méthylène ne doit pas être administré aux patients présentant un déficit en G-6-PD, car la réduction du bleu de méthylène dépend du G-6-PD. Il a été démontré que le charbon activé administré par voie orale (20 g 4 fois par jour) améliore substantiellement l'élimination du médicament et de son dérivé monoacétylé dans plusieurs cas de surdosage aigu. Certains cliniciens le recommandent comme traitement de choix dans la prise en charge de l'intoxication aiguë. L'hémodialyse améliore également l'élimination du médicament et de son dérivé monoacétylé.

Conservation

Les comprimés de dapsone doivent être conservés dans des récipients bien fermés, résistants à la lumière, à moins de 40°C, de préférence entre 15-30°C.