Rebetol (Ribavirine)

La ribavirine est indiquée chez certains nourrissons et jeunes enfants hospitalisés, soigneusement sélectionnés, atteints d'infections sévères des voies respiratoires basses dues au virus respiratoire syncytial (VRS). Par ailleurs, la ribavirine (600 à 1800 mg/jour pendant 10 à 14 jours) a montré une efficacité dans les hépatites aiguës et chroniques, l'herpès génital, la rougeole et la fièvre de Lassa.

La ribavirine a une activité antivirale inhibitrice in vitro contre le virus respiratoire syncytial, le virus de la grippe et le virus de l'herpès simplex.

Le mécanisme d'action antiviral de la ribavirine repose sur une modification des réserves nucléotidiques cellulaires et sur l'inhibition de la synthèse de l'ARN messager viral. La phosphorylation intracellulaire en mono-, di- et triphosphate est assurée par des enzymes des cellules hôtes. Dans les cellules non infectées comme dans celles infectées par le VRS, le dérivé majoritaire (>80%) est le triphosphate, dont la demi-vie d'élimination intracellulaire est inférieure à 2 heures.

Le monophosphate de ribavirine inhibe de façon compétitive l'inosine-5'-phosphate déshydrogénase cellulaire et interfère avec la synthèse du guanosine triphosphate (GTP) et, par conséquent, avec la synthèse des acides nucléiques en général. Le triphosphate de ribavirine inhibe aussi de façon compétitive la coiffure 5'-dépendante du GTP de l'ARN messager viral et, en particulier, l'activité de la transcriptase du virus de la grippe. La ribavirine semble agir à plusieurs niveaux, et certains de ces mécanismes (par exemple l'inhibition de la synthèse du GTP) peuvent en renforcer d'autres (par exemple l'inhibition des enzymes dépendantes du GTP).

La ribavirine, qui est tératogène, gonadotoxique, embryotoxique et oncogène, a provoqué des malformations du crâne, du palais, de l'œil, de la mâchoire, du squelette et du tractus gastro-intestinal. Elle est donc contre-indiquée chez les femmes enceintes ou qui envisagent une grossesse pendant l'exposition au médicament.

La ribavirine en aérosol est généralement bien tolérée, mais elle peut provoquer une légère irritation conjonctivale, une éruption cutanée, une respiration sifflante transitoire et, plus rarement, une altération pulmonaire réversible. Lorsqu'elle est utilisée avec une ventilation mécanique, des adaptations du matériel et une surveillance fréquente sont nécessaires pour éviter l'obstruction des valves et des tubulures du ventilateur par la ribavirine.

La ribavirine systémique provoque une anémie dose-dépendante liée à une hémolyse extravasculaire, ainsi qu'une suppression dose-dépendante de la moelle osseuse. Des augmentations réversibles de la bilirubine sérique, du fer sérique et de l'acide urique ont été observées lors d'une administration orale à court terme. L'infusion intraveineuse en bolus peut provoquer des frissons. Chez les patients infectés par le VIH, le traitement oral au long cours est également associé à une lymphopénie dose-dépendante ainsi qu'à des troubles gastro-intestinaux et du système nerveux central, notamment des céphalées, une léthargie, une insomnie et des modifications de l'humeur.

Ribavirine : organes et systèmes

Hématologie

La ribavirine s'accumule dans les érythrocytes, entraînant une hémolyse par un mécanisme inconnu, peut-être lié à des lésions oxydatives de la membrane des érythrocytes. L'anémie hémolytique, dépendante du temps et de la dose, associée à terme à une hyperbilirubinémie et à une élévation du taux de réticulocytes, est le principal effet toxique associé à la ribavirine orale ou intraveineuse. Elle est réversible à l'arrêt du traitement. Une baisse de la concentration d'hémoglobine en dessous de 10,0 g/dl a été observée chez 9 % des patients atteints d'hépatite C traités par ribavirine et interféron alfa.

Chez 140 patients infectés par le virus Nipah, aucune différence de fréquence des effets indésirables n'a été observée entre ceux ayant reçu un traitement par ribavirine et ceux qui ne l'ont pas reçu. La posologie était fondée sur des recommandations visant à obtenir des concentrations approximativement similaires à celles observées dans le traitement de l'hépatite C. Une anémie est survenue chez 37 % des patients traités par ribavirine ainsi que chez un nombre comparable de témoins, ce qui suggère une tolérance similaire de la ribavirine dans les deux groupes.

Chez les patients prenant de la ribavirine en association avec l'interféron alfa-2b, la baisse moyenne d'hémoglobine est de 2-3 g/dl. Sur 57 patients recevant 800 mg/jour de ribavirine, 28 ont été randomisés pour recevoir une dose élevée de peginterféron alfa-2b une fois par semaine (3 microgrammes/kg pendant 1 semaine, 1,5 microgramme/kg pendant 3 semaines, puis 1,0 microgramme/kg pendant 44 semaines) et 27 ont été randomisés pour recevoir une faible dose (0,5 microgramme/kg) pendant 48 semaines ; trois patients ont nécessité une réduction de la dose de ribavirine en raison d'une anémie.

Dans un essai contrôlé randomisé évaluant une dose élevée d'interféron alfa-2b associée à de la ribavirine orale pendant 6 ou 12 mois chez 50 patients atteints d'hépatite C chronique, les effets successifs du traitement sur l'hémoglobine, les leucocytes et les plaquettes ont été enregistrés. Une baisse de l'hémoglobine a été observée, avec les concentrations les plus basses relevées après 6 mois de traitement dans les deux groupes. Tous les paramètres hématologiques sont revenus à la normale après la fin du traitement.

Des études détaillées des effets de la ribavirine sur la teneur en adénosine et en adénosine triphosphate des érythrocytes, ainsi que sur la voie du shunt des hexoses monophosphates, ont été menées in vitro. Les concentrations d'adénosine et d'adénosine triphosphate étaient significativement réduites, tandis que le shunt augmentait, ce qui suggère une plus grande sensibilité des érythrocytes à l'oxydation. In vivo, la ribavirine, seule ou en association avec l'interféron, a été liée à des réductions significatives des concentrations d'hémoglobine et à une augmentation marquée du nombre absolu de réticulocytes. L'activité de la pompe Na/K des érythrocytes était significativement réduite, tandis que le cotransport K/Cl et sa fraction sensible au dithiothréitol, ainsi que les concentrations de malondialdéhyde et de méthémoglobine, augmentaient significativement. Les patients traités par ribavirine ont montré une augmentation de l'agrégation de la bande 3, associée à une liaison nettement accrue des anticorps autologues et des fragments du complément C3, suggérant une élimination érythrophagocytaire par le système réticuloendothélial.

Un faible nombre de plaquettes avant traitement, la dose d'interféron alfa et le phénotype de l'haptoglobine sont des facteurs de risque d'anémie induite par la ribavirine, la baisse d'hémoglobine étant indépendante de la dose dans la plage thérapeutique. Chez cinq patients atteints d'hépatite C chronique sous hémodialyse recevant de l'interféron alfa-2b par voie sous-cutanée et de la ribavirine orale pendant 40 semaines, la dose de ribavirine était ajustée en fonction de l'hémoglobine, avec un soutien médullaire par érythropoïétine. Une toxicité médullaire significative a été observée chez les cinq patients. Une dose de 200 mg/jour a produit une ASC à l'état d'équilibre comparable à celle obtenue avec 1000-1200 mg/jour chez des témoins historiques ayant une fonction rénale normale. Une anémie plus sévère était probablement due à l'insuffisance rénale chronique en plus des effets prolongés de la ribavirine.

Le traitement de l'anémie hémolytique induite par la ribavirine par érythropoïétine humaine recombinante a été décrit chez 13 patients. La concentration d'hémoglobine est passée d'un nadir de 10,2 g/dl à une médiane de 11,5 g/dl, et il n'a pas été nécessaire d'arrêter le traitement par ribavirine.

Foie

Dans le cadre d'un essai multicentrique, randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo, portant sur la ribavirine chez 59 patients infectés par le virus de l'hépatite C, des biopsies hépatiques ont été analysées à la recherche de dépôts de fer. Une augmentation de la charge totale en fer, surtout dans les hépatocytes, est survenue au cours d'un traitement de 9 mois par ribavirine. Cette accumulation n'a eu aucun effet apparent sur la réponse biochimique ou histologique au traitement par ribavirine.

Peau

Une photosensibilité après administration de ribavirine a été décrite. Une réaction photoallergique bien documentée chez une femme prenant à la fois de la ribavirine et de l'interféron alfa a montré que la ribavirine est un photosensibilisant potentiel aux UVB, un problème qui peut devenir plus important chez les patients atteints d'hépatite C chronique traités par l'association interféron alfa-ribavirine pendant 6 à 12 mois.

La dermatose acantholytique transitoire (maladie de Grover) a été décrite pour la première fois par Grover en 1970 comme une éruption prurigineuse, spontanément résolutive, papuleuse ou papulovésiculeuse, principalement localisée sur le tronc d'hommes blancs d'âge moyen. Le signe histopathologique caractéristique est une acantholyse suprabasale à différents niveaux de l'épiderme. Son origine reste incertaine ; la plupart des cas sont liés à l'exposition au soleil, à la chaleur ou à la transpiration. La maladie de Grover a été attribuée à la ribavirine.

Un homme de 55 ans atteint d'hépatite C chronique a présenté pendant 2 semaines une éruption papuleuse prurigineuse sur le tronc. Il présentait de multiples papules érythémateuses et excoriées sur le cou, le tronc, la face supérieure des bras et les cuisses. Les lésions sont apparues 2 semaines après le début d'un traitement associant ribavirine orale et interféron alfa-2b par voie sous-cutanée. Il avait auparavant été traité par interféron alfa seul, à la même dose. À l'arrêt de la ribavirine, les lésions ont progressivement disparu, puis sont réapparues une semaine après sa réintroduction.

Ribavirine : effets indésirables

Le nucléoside triazole synthétique ribavirine (1-beta-D-ribofuranosyl-1,2,4-triazole-3-carboxamide, tribavirin, virazole) possède un large spectre d'activité antivirale, aussi bien contre des virus à ADN que contre des virus à ARN. La ribavirine ressemble étroitement à la guanosine et est convertie à l'intérieur des cellules en dérivés mono-, di- et triphosphates, qui inhibent les enzymes virales impliquées dans la synthèse des acides nucléiques viraux par différents mécanismes encore partiellement compris. Parmi les virus à ADN, la ribavirine est active contre le virus de l'herpès simplex et le virus de l'hépatite B ; parmi les virus à ARN, une bonne activité a été observée contre le virus de l'hépatite C, les orthomyxovirus, les paramyxovirus, les arénavirus et les bunyavirus. Bien que la ribavirine soit active contre le VIH in vitro et in vivo, elle n'est pas largement utilisée dans le traitement clinique de l'infection par le VIH. À ce jour, aucune résistance médicamenteuse n'a été décrite.

La ribavirine orale a été utilisée avec succès dans le traitement de la fièvre de Lassa, de la fièvre hémorragique de Crimée-Congo et en association avec l'interféron alfa dans l'infection par l'hépatite C. Plusieurs publications ont suggéré une efficacité supérieure de l'association interféron alfa-ribavirine par rapport à l'interféron alfa seul. Il existe également des données montrant qu'un retraitement par cette association peut permettre de contrôler ou d'éliminer la virémie lorsque la monothérapie a échoué. Même si cette association peut augmenter certains effets indésirables habituellement liés à l'interféron alfa, comme la dyspnée, la pharyngite, le prurit, les nausées, l'insomnie et l'anorexie, la ribavirine orale augmente clairement la toxicité globale du traitement en provoquant une anémie hémolytique, généralement légère.

La ribavirine est bien absorbée par voie orale, mais elle peut aussi être administrée en aérosol pour traiter les infections à virus respiratoire syncytial (VRS) chez les patients immunodéprimés, ceux qui présentent des anomalies cardiopulmonaires ou les nourrissons sous ventilation mécanique.

Les effets indésirables et les autres aspects de sécurité de l'interféron et de la ribavirine dans le traitement de l'hépatite C ont été passés en revue.

Études comparatives

Deux grandes études randomisées, contrôlées par placebo, ont comparé l'interféron alfa-2b seul à l'association interféron alfa-2b plus ribavirine. Dans le traitement initial de l'hépatite C chronique, 912 patients ont été répartis de façon aléatoire pour recevoir l'interféron alfa-2b à dose standard seul ou en association avec la ribavirine (1000 ou 1200 mg/jour par voie orale, selon le poids corporel) pendant 24 ou 48 semaines. Comme prévu, une réduction de dose pour cause d'anémie a été nécessaire chez 8 % des patients sous traitement combiné et chez aucun de ceux traités par interféron seul. La dyspnée, la pharyngite, le prurit, l'éruption cutanée, les nausées, l'insomnie et l'anorexie ont été rapportés plus souvent avec le traitement combiné comprenant la ribavirine. Chez les patients dont l'hépatite chronique avait rechuté après une monothérapie par interféron alfa-2b, 345 patients ont été randomisés pour recevoir l'interféron seul ou en association avec la ribavirine (1000 ou 1200 mg/jour par voie orale, selon le poids corporel) pendant 6 mois. Une réduction de dose pour anémie a été nécessaire chez 12/173 patients affectés au traitement combiné et chez aucun patient sous interféron seul. Comme dans l'étude initiale, la dyspnée, les nausées et l'éruption cutanée étaient significativement plus fréquentes chez les patients traités par l'association interféron-ribavirine.

La ribavirine 15 mg/kg/jour en association avec l'interféron alfa chez 12 adolescents a été comparée à l'interféron seul chez 10 patients. Il n'y avait pas de différence dans le taux d'abandon, mais la clairance virale a été obtenue chez 50 % des patients traités par l'association contre 30 % avec la monothérapie. Les effets indésirables étaient similaires dans les deux groupes. Une anémie hémolytique légère a été observée à la fin du premier mois chez la plupart des enfants traités par ribavirine, mais quatre ont présenté une hémolyse modérée à sévère et deux ont dû arrêter la ribavirine. Une hémolyse sévère chez un patient atteint de thalassémie a conduit à l'arrêt de la ribavirine dans un délai de 3 mois.

Ribavirine : organes et systèmes

Effets de seconde génération

Tératogénicité

La ribavirine est tératogène et embryotoxique chez les animaux de laboratoire et ne doit pas être administrée aux femmes enceintes. Des inquiétudes ont été exprimées quant à la sécurité des personnes se trouvant dans la même pièce que des patients traités par ribavirine en aérosol, en particulier les femmes en âge de procréer. Cependant, aucune trace de ribavirine n'a été détectée dans l'urine, le plasma ou les érythrocytes de 19 infirmières exposées à la ribavirine administrée via un ventilateur, une tente à oxygène ou une capuche à oxygène pendant 3 jours.

Interactions médicamenteuses

Didanosine

Des défaillances multiviscérales et une acidose lactique sont survenues chez deux des 15 patients infectés par le VIH et l'hépatite C qui recevaient de l'interféron alfa, de la didanosine et de la ribavirine. L'administration concomitante de didanosine et de ribavirine peut augmenter la toxicité en raison d'une augmentation de la concentration intracellulaire de didanosine phosphorylée (ddA-TP). Les données disponibles suggèrent donc que l'association didanosine-ribavirine augmente le risque d'acidose lactique.

Warfarine

Une interaction entre la warfarine et la ribavirine a été rapportée.

Chez un homme blanc de 61 ans atteint d'hépatite C chronique prenant de l'interféron avec de la ribavirine, la dose de warfarine a dû être augmentée d'environ 40 % (de 45 à 63 mg/semaine) afin de maintenir le niveau d'anticoagulation souhaité. Cet effet a été reproduit lors d'une réexposition à la ribavirine.

Le mécanisme de cette interaction présumée est inconnu. Par exemple, la ribavirine est éliminée par phosphorylation intracellulaire et ses métabolites par les reins, tandis que la warfarine est métabolisée par les isoenzymes du cytochrome P450 dans le foie ; la warfarine est fortement liée aux protéines alors que la ribavirine ne l'est pas. Toutefois, un effet sur l'absorption de la warfarine ou sur son action sur la synthèse des facteurs de coagulation est possible.