Chloroquine

Administration du médicament

Formes du médicament

La chloroquine a un goût amer, ce qui peut décourager les enfants de la prendre. C'est pourquoi une forme effervescente sucrée de phosphate de chloroquine a été comparée à des comprimés de chloroquine dans une étude pharmacodynamique. En France, cette question du goût chez l'enfant est pertinente au moment de la prescription et du conseil, mais les médicaments au goût sucré comportent aussi un risque de surdosage accidentel chez les enfants.

Voie d'administration du médicament

En administration intraveineuse, la chloroquine doit être diluée et perfusée lentement, car une injection rapide expose à des concentrations toxiques. Des cas de toxicité, y compris mortels, ont aussi été rapportés après administration intramusculaire de doses plus élevées, probablement en raison d'une absorption rapide dans ces situations.

Surdosage médicamenteux

Une intoxication aiguë, accidentelle ou volontaire, peut provoquer des maux de tête, une somnolence, des troubles visuels, des vomissements, une diarrhée, un collapsus cardiovasculaire et une insuffisance respiratoire. Des décès ont été rapportés à des concentrations sanguines de 1 µg/ml. Chez les enfants, la mortalité après une intoxication aiguë par chloroquine est particulièrement élevée. Même si le tableau clinique ressemble globalement à celui observé chez l'adulte (apnée, crises convulsives, troubles du rythme cardiaque), un seul comprimé de 300 mg de chloroquine a suffi à tuer une fillette de 12 mois.

Des décès par surdosage de chloroquine ont été rapportés avec des doses aussi faibles que 2-3 g chez l'adulte, avec une mortalité pouvant atteindre 25 %. Le surdosage en chloroquine peut entraîner des effets cardiaques, comme des troubles du rythme, une diminution de la contractilité myocardique et une hypotension, ainsi que des complications neurologiques centrales telles que confusion, coma et convulsions.

Trois cas de surdosage en chloroquine ont été rapportés, deux à Oman et un aux Pays-Bas. Les deux cas observés à Oman ressemblaient à des cas déjà publiés, avec dysfonction cardiaque, confusion et coma ; les deux patients ont reçu le traitement standard, comprenant du charbon activé, des perfusions de diazépam et des médicaments inotropes positifs, et ont survécu. Le cas rapporté aux Pays-Bas a fourni des mesures pharmacocinétiques réalisées avant, pendant et après une hémoperfusion. Elles ont montré que l'hémoperfusion retirait très peu de chloroquine et avait peu de chances d'être utile en cas de surdosage, ce qui était attendu compte tenu de la forte liaison de la chloroquine aux protéines et de son grand volume de distribution.

Au Zimbabwe, 544 cas d'empoisonnement par un seul agent ont été identifiés dans une étude rétrospective à partir de dossiers hospitaliers. Les antipaludéens représentaient la plus grande part des admissions (53 %), et la chloroquine 96 % de ces cas (279). La durée médiane d'hospitalisation chez les personnes ayant pris de la chloroquine était significativement plus courte (1 contre 2 jours), et la prise volontaire était plus fréquente (80 % contre 69 %). La mortalité par intoxication à la chloroquine était significativement plus élevée que celle observée avec d'autres médicaments (5,7 % contre 0,7 %).

Le surdosage en hydroxychloroquine est beaucoup moins fréquent que celui lié à la chloroquine. Trois des huit patients sont décédés. Des symptômes engageant le pronostic vital, comme une hypotension, des troubles de la conduction et une hypokaliémie, peuvent apparaître dans les 30 minutes suivant l'ingestion et ressemblent à ceux observés lors d'un surdosage en chloroquine. La concentration plasmatique létale d'hydroxychloroquine n'est pas clairement établie. Les concentrations thérapeutiques sont en général inférieures à 1 µmol/l. Une toxicité grave a été rapportée à des concentrations plasmatiques de 2,1-29 µmol/l.

La prise en charge d'un surdosage en hydroxychloroquine est similaire à celle d'un surdosage en chloroquine. Elle comprend notamment le charbon activé pour adsorber le médicament, le diazépam pour contrôler les crises et assurer la sédation, une intubation précoce avec ventilation mécanique, ainsi qu'une supplémentation en potassium en cas d'hypokaliémie sévère.

Organes et systèmes

Cardiovasculaire

Des anomalies de l'électrocardiogramme, notamment des modifications des ondes T et un allongement de l'intervalle QT, sont fréquentes lors des traitements à fortes doses de chloroquine. Leur signification clinique reste incertaine. En cas d'intoxication chronique, des blocs atrioventriculaires de degré variable peuvent être observés ; un bloc de branche droit du premier degré et un bloc atrioventriculaire complet ont été décrits. Les symptômes dépendent de la gravité de l'atteinte : syncope, crises de Stokes-Adams et signes d'insuffisance cardiaque peuvent survenir. Une intoxication aiguë peut entraîner un collapsus cardiovasculaire et/ou une insuffisance respiratoire. Les complications cardiaques peuvent être fatales dans les intoxications aiguës comme chroniques.

Des troubles de la conduction atrioventriculaire du troisième degré ont été rapportés chez deux patients atteints de polyarthrite rhumatoïde après une administration prolongée de chloroquine.

L'administration intraveineuse peut provoquer des troubles du rythme et un arrêt cardiaque ; la vitesse d'administration est importante, tout comme la concentration atteinte : des décès ont été rapportés à des concentrations sanguines de 1 µg/ml ; les concentrations après une dose de 300 mg sont généralement comprises entre 50 et 100 µg/ml.

Un traitement prolongé par chloroquine peut provoquer des complications cardiaques, notamment des troubles de la conduction et une cardiomyopathie restrictive ou hypertrophique, liées à une altération structurelle du septum interventriculaire. Treize cas de toxicité cardiaque associée à un traitement prolongé par chloroquine ou hydroxychloroquine ont été rapportés chez des patients atteints de maladies auto-immunes systémiques. Les doses cumulées allaient de 600 à 2281 g pour la chloroquine et de 292 à 4380 g pour l'hydroxychloroquine.

Une femme de 64 ans atteinte de lupus érythémateux systémique a pris de la chloroquine pendant 7 ans, pour une dose cumulée de 1000 g. Elle a présenté une syncope et l'électrocardiogramme a montré un bloc cardiaque complet ; un pacemaker permanent a été implanté. L'année suivante, elle a consulté pour une insuffisance cardiaque biventriculaire, une hyperpigmentation cutanée, une faiblesse musculaire proximale et une rétinopathie liée à la chloroquine. L'angiographie coronaire était normale. L'échocardiographie a révélé une cardiomyopathie restrictive. Une biopsie musculaire squelettique montrait une myopathie liée à la chloroquine. La chloroquine a été arrêtée et son état s'est rapidement amélioré sous traitement diurétique.

Une cardiomyopathie liée à la chloroquine est survenue lors d'un traitement prolongé de 7 ans pour une polyarthrite rhumatoïde chez une femme de 42 ans, qui présentait un trouble aigu sévère isolé de la conduction, confirmé par une étude histologique en microscopie électronique.

Une surveillance cardiaque régulière devrait être envisagée chez les patients ayant reçu une dose cumulative de chloroquine de 1000 g, en particulier chez les personnes âgées.

Les effets cardiaques indésirables de la chloroquine peuvent avoir plusieurs mécanismes. Une hypokaliémie sévère après une dose unique élevée de chloroquine a été documentée, et certaines études montrent une corrélation entre les concentrations plasmatiques de potassium et la gravité des effets cardiaques.

Des anomalies en microscopie optique et électronique ont été observées sur biopsie endomyocardique chez deux patients présentant une insuffisance cardiaque. Le premier avait pris de l'hydroxychloroquine 200 mg/jour pendant 10 ans, puis 400 mg/jour pendant 6 années supplémentaires ; le second avait pris 400 mg/jour pendant 2 ans. Un cas similaire a été décrit après une prise de 250 mg/jour pendant 25 ans.

Respiratoire

Un collapsus respiratoire peut survenir en cas de surdosage aigu.

Une pneumopathie aiguë probablement due à la chloroquine a été décrite.

Un homme de 41 ans atteint de lupus discoïde chronique a reçu 150 mg de chloroquine deux fois par jour pendant 10 jours, puis 150 mg/jour. Après 2 semaines, il a développé de la fièvre, une éruption papuleuse diffuse, une dyspnée et des expectorations. Une radiographie thoracique a montré des infiltrats pulmonaires périphériques. Son état s'est amélioré après l'arrêt de la chloroquine et un traitement par cefpiramide et roxithromycine. Aucun germe n'a été isolé. Une nouvelle administration orale de chloroquine a ensuite provoqué une réaction similaire.

Système nerveux

L'incidence des événements neurologiques graves chez les patients prenant de la chloroquine depuis moins d'un an a été estimée à un cas pour 13 600.

La chloroquine, surtout à fortes doses, peut provoquer une névromyopathie marquée, caractérisée par une faiblesse progressive d'apparition lente et insidieuse. Dans de nombreux cas, cette faiblesse touche d'abord les muscles proximaux des jambes. Une diminution de la vitesse de conduction nerveuse et des anomalies électromyographiques évocatrices d'atteintes neuropathiques et myopathiques peuvent être observées. Sur le plan histologique, il s'agit d'une myopathie vacuolaire. La névromyopathie est un effet indésirable rare, généralement limité aux patients prenant 250-750 mg/jour pendant de longues périodes. Les symptômes peuvent s'accompagner d'autres manifestations de la toxicité de la chloroquine. Une femme de 80 ans a développé ces symptômes après avoir pris 300 mg/jour pendant 6 mois, ce qui montre qu'une dose standard peut encore être trop élevée chez les personnes âgées.

Un syndrome pyramidal spastique des jambes a été rapporté. Chez les jeunes enfants, les manifestations d'un syndrome extrapyramidal comprennent des mouvements oculaires anormaux, un trismus, un torticolis et une dystonie de torsion.

La chloroquine peut déclencher des crises d'épilepsie chez les patients épileptiques. Le mécanisme reste incertain, mais pourrait faire intervenir une diminution des neurotransmetteurs inhibiteurs ainsi que des interactions pharmacocinétiques modifiant les concentrations des anticonvulsivants. Des convulsions tonico-cloniques ont été rapportées chez quatre patients pour lesquels la chloroquine faisait partie d'un traitement prophylactique. Un traitement antiépileptique a été nécessaire pour contrôler les crises. Aucun n'a présenté de nouvelle crise après l'arrêt des antipaludéens.

Les concentrations de chloroquine et de déséthylchloroquine ont été étudiées chez 109 enfants kenyans au cours des premières 24 heures suivant leur admission à l'hôpital pour paludisme cérébral. Parmi eux, 100 avaient reçu de la chloroquine avant l'admission. Les concentrations sanguines de chloroquine et de déséthylchloroquine n'étaient pas plus élevées chez les enfants ayant eu des convulsions que chez ceux qui n'en avaient pas eu, ce qui suggère que la chloroquine ne joue pas un rôle majeur dans le développement des crises liées au paludisme.

Une femme de 59 ans a présenté une convulsion généralisée 24 heures après son retour d'un voyage au Vietnam. Elle avait des antécédents de crises partielles complexes, contrôlées par carbamazépine, liées à une rupture antérieure d'anévrisme cérébral. Depuis 3 semaines, elle prenait de la chloroquine 100 mg/jour et du proguanil 200 mg/jour. Un frottis sanguin était négatif pour le paludisme. Un scanner cérébral montrait des modifications compatibles avec l'hémorragie antérieure. Elle a été traitée avec succès par clobazam, à dose non précisée, jusqu'à l'arrêt de la chimioprophylaxie.

L'interaction entre la chloroquine et la carbamazépine n'a pas été étudiée. La chloroquine ne devrait pas être administrée aux adultes ayant des antécédents d'épilepsie.

Fonction neuromusculaire

Une névromyopathie sévère a été rapportée chez des patients traités par chloroquine.

La névromyopathie induite par la chloroquine est une complication du traitement des maladies auto-immunes par chloroquine ou de son utilisation prolongée en prophylaxie antipaludéenne.

Systèmes sensoriels

Psychologique, psychiatrique

De nombreux troubles psychiques attribués à la chloroquine ont été décrits, notamment agitation, agressivité, confusion, changements de personnalité, symptômes psychotiques et dépression. Des épisodes de manie aiguë ont également été observés. Ces troubles peuvent s'installer lentement et de façon insidieuse. Des signes discrets, comme des altérations fluctuantes de la pensée, de la mémoire et de la perception, peuvent être précoces, voire constituer les seuls signes. Ils peuvent être liés à la longue demi-vie de la chloroquine et à son accumulation, entraînant des concentrations tissulaires élevées. La chloroquine inhibe aussi l'activité de la glutamate déshydrogénase et peut réduire les concentrations de l'acide gamma-aminobutyrique (GABA), un neurotransmetteur inhibiteur.

Dans certains cas de psychose apparus après l'administration des doses recommandées, les symptômes se sont développés après une dose totale de 1,0 à 10,5 g, avec un délai d'apparition des troubles du comportement allant de 2 heures à 40 jours. La plupart des cas sont survenus pendant la première semaine et ont duré de 2 jours à 8 semaines.

Une amnésie globale transitoire est survenue chez un homme sain de 62 ans, 3 heures après la prise de 300 mg de chloroquine. La récupération a été spontanée en quelques heures.

Dans un centre, une psychose toxique a été rapportée chez quatre enfants sur une période de 18 mois. Les enfants présentaient un délire aigu, une agitation marquée, des épisodes d'agitation motrice, une inaccessibilité psychique et une insomnie. L'un d'eux semblait avoir des hallucinations visuelles. Dans chaque cas, la chloroquine avait été administrée par voie intramusculaire en raison de la fièvre. Les doses n'ont pas été notées. Les enfants sont revenus à la normale en 2 semaines.

Métabolisme

Une hypoglycémie a été rapportée lors d'une intoxication fatale à la chloroquine chez un homme zambien noir de 32 ans. L'hypoglycémie a également été observée chez des patients, notamment des enfants, atteints de paludisme cérébral. D'autres études ont montré que, chez ces enfants africains, l'hypoglycémie était généralement présente avant le début du traitement antipaludéen ; dans une étude menée en Gambie, elle est apparue après le début du traitement, sans qu'un lien direct avec celui-ci soit certain. Les convulsions étaient plus fréquentes chez les enfants hypoglycémiques. Cette complication, souvent méconnue, contribue à la morbidité et à la mortalité du paludisme cérébral à Plasmodium falciparum (P. falciparum). L'hypoglycémie peut être traitée par perfusion intraveineuse de dextrose ou de glucose, ce qui peut aider à prévenir les lésions cérébrales.

Bien que l'hydroxychloroquine ait été utilisée pour traiter la porphyrie cutanée tardive, des cas ont été rapportés dans lesquels elle a aggravé la porphyrie.

Équilibre électrolytique

Une hypokaliémie sévère après une dose unique élevée de chloroquine a été documentée, et certaines études montrent une corrélation entre les concentrations plasmatiques de potassium et la gravité des effets cardiaques. Dans une étude rétrospective portant sur 191 patients consécutifs ayant pris un surdosage de chloroquine (concentration sanguine moyenne de 20 µmol/l ; concentration cible habituelle jusqu'à 6 µmol/l), la concentration plasmatique moyenne de potassium était de 3,0 mmol/l et était significativement plus basse chez les patients décédés que chez les survivants. Le potassium plasmatique variait directement avec la pression artérielle systolique et inversement avec les intervalles QRS et QT. Il variait aussi inversement avec la concentration sanguine de chloroquine.

Hématologique

La chloroquine inhibe la myélopoïèse in vitro à des concentrations thérapeutiques ou supérieures. Dans un test particulier, un effet antiagrégant transitoire a été observé avec des concentrations de chloroquine de 3,2 à 32 µg/mL. Ces effets peuvent avoir des conséquences cliniques. La chloroquine et les aminoquinoléines apparentées auraient provoqué des dyscrasies sanguines à doses antipaludiques. Une leucopénie, une agranulocytose et quelques cas de thrombocytopénie ont été rapportés. Certaines données suggèrent que la myélosuppression est dose-dépendante. Cela va dans le sens de l'hypothèse selon laquelle le traitement par les 4-aminoquinoléines ne ferait qu'accentuer une cytopénie liée à d'autres formes d'atteinte médullaire.

Quelques études ont montré des effets inhibiteurs de la chloroquine sur l'agrégabilité plaquettaire. Lors d'une étude in vitro dans un milieu contenant de l'adénosine diphosphate (ADP), du collagène et de la ristocétine, un effet hautement significatif a été observé à des concentrations de 3,2 à 32 µg/ml. Cependant, il n'y avait pas de différence significative dans les réponses plaquettaires à l'ADP ou au collagène 2 ou 6 heures après l'ajout de chloroquine, par rapport aux valeurs avant traitement. Les investigateurs ont estimé que ces données ne justifiaient pas d'inquiétude particulière pour l'utilisation de la chloroquine en prophylaxie du paludisme chez les patients présentant un trouble de l'hémostase.

Bouche et dents

Une pigmentation du palais peut survenir dans le cadre d'une pigmentation plus généralisée chez les patients prenant de la chloroquine. Plusieurs patients vus à Accra pour une rétinopathie liée à la chloroquine présentaient des zones dépigmentées sur la peau du visage. Cela peut s'accompagner d'une pigmentation grisâtre de la muqueuse du palais dur. Deux cas de ce type sont rapportés ici pour illustrer cette affection. Une stomatite avec ulcérations buccales a aussi été mentionnée occasionnellement.

Gastro-intestinal

Les troubles digestifs ne sont pas rares chez les patients recevant de la chloroquine, et une diarrhée peut survenir. Des modifications de la motilité intestinale sont probablement en cause ; l'injection intramusculaire de chloroquine a entraîné un raccourcissement du temps oro-fécal dans les cinq cas où il a été mesuré. Un surdosage peut provoquer des vomissements.

Peau

Ongles

La chloroquine peut colorer le lit unguéal en bleu-brun, et l'ongle lui-même peut développer des stries longitudinales ainsi qu'une fluorescence bleu-gris.

Immunologique

Une dermatite de contact allergique, ayant évolué vers une dermatite généralisée et une conjonctivite, puis plus tard vers un asthme sévère, est survenue chez un homme de 60 ans travaillant dans l'industrie pharmaceutique après exposition à l'hydroxychloroquine. Un test épicutané a montré une sensibilité retardée à l'hydroxychloroquine. Des tests équivalents réalisés chez cinq volontaires sains étaient négatifs. Les réactions au test étaient pustuleuses, et une biopsie a été interprétée comme une dermatite de contact polymorphe. Une exposition bronchique à la poussière d'hydroxychloroquine a provoqué une obstruction bronchique retardée au cours des 20 heures suivantes, évoluant vers une fièvre et un érythème généralisé, correspondant à une dermatite de contact hématogène.

Des lésions cutanées et des éruptions de différents types ont été attribuées à la chloroquine, y compris quelques cas de nécrolyse épidermique.

L'effet indésirable dermatologique le plus fréquent associé à la chloroquine est le prurit. Il est beaucoup plus fréquent chez les personnes à peau foncée et a été attribué à la liaison de la chloroquine aux concentrations plus élevées de mélanine dans la peau. Dans une étude pharmacocinétique, le rapport AUC0-48 de la chloroquine et de son principal métabolite, la déséthylchloroquine, était significativement plus élevé dans le plasma et l'urine de 18 patients présentant un prurit induit par la chloroquine que chez 18 patients sans prurit. Ces résultats suggèrent que des différences de métabolisme et des concentrations plus élevées de chloroquine peuvent être en partie responsables du prurit induit par la chloroquine.

Le prurit commence environ 10 heures après le début du traitement, avec une intensité maximale vers 24 heures. Ces délais correspondent aux concentrations plasmatiques maximales de la chloroquine et de ses métabolites après prise orale. Dans de nombreux cas, le prurit se limite aux paumes des mains et aux plantes des pieds. Dans une étude menée au Nigeria, son incidence était de 60-75 % ; il était jugé insupportable dans 40 % des cas, et 30 % des patients ont refusé de poursuivre la chloroquine. Dans une seconde étude, l'incidence était encore plus élevée. Une autre étude rapporte une incidence de 27 %.

Sans surprise, le prurit est une cause majeure de mauvaise observance du traitement et peut contribuer largement à l'émergence et à la diffusion de Plasmodium falciparum résistant. Il est plus souvent observé chez les personnes à peau noire que chez celles à peau blanche en Afrique, différence attribuée à la liaison de la chloroquine à la mélanine, avec une prédisposition raciale possible. Aucun signalement de ce type n'a été rapporté en Amérique. Un traitement antihistaminique peut avoir un effet préventif sur le prurit. D'autres traitements ont été évoqués, notamment la prednisone et la niacine, mais les résultats n'étaient pas convaincants.

Quelques cas de psoriasis, ou d'aggravation sévère du psoriasis peu après le début du traitement, ont été rapportés.

Des réactions de photosensibilité et des dermites photoallergiques ont été observées, en particulier lors de traitements prolongés à fortes doses.

Une pigmentation bleu-noir touchant le palais, le visage, les régions prétibiales et les zones sous-unguéales survient rarement, mais a été associée à une rétinopathie. Le lit unguéal peut devenir bleu-brun et l'ongle lui-même peut développer des stries longitudinales et présenter une fluorescence bleu-gris.

La chloroquine peut provoquer un vitiligo.

Une nécrolyse épidermique toxique fatale a été associée à l'hydroxychloroquine.

Une femme de 39 ans atteinte de polyarthrite rhumatoïde a pris de l'hydroxychloroquine à raison de 200 mg deux fois par jour pour une synovite douloureuse, en association avec du méloxicam, du co-dydramol et du Gaviscon. Elle a accidentellement pris une dose double de celle prescrite, puis a arrêté le traitement au bout de 2 semaines en raison de nausées. Le lendemain, elle a développé un érythème maculeux étendu et, 2 semaines plus tard, a été hospitalisée pour une nécrolyse épidermique toxique, confirmée sur les plans clinique et histologique. Son état s'est rapidement aggravé, avec une défaillance multiviscérale, et elle est décédée une semaine plus tard.

Quelques rares cas isolés de syndrome de Stevens-Johnson associés à l'hydroxychloroquine ont été rapportés. Plus récemment, une relation temporelle nette avec le début du traitement par hydroxychloroquine a été documentée chez un patient atteint de polyarthrite rhumatoïde.

Une fréquence accrue des réactions cutanées à l'hydroxychloroquine a été observée chez 11 patients (sept atteints de lupus érythémateux systémique, deux de lupus discoïde et deux d'un syndrome lupique) lorsque le colorant jaune orangé a été retiré de la formulation ; les auteurs n'ont pas pu expliquer ce résultat inattendu.

Quatre cas de photosensibilité associée à l'hydroxychloroquine ont été rapportés, avec une incidence estimée à environ 10 pour 1000 années-patient.

L'hydroxychloroquine provoque des réactions cutanées telles que l'urticaire. Certains éléments suggèrent qu'elle induit ces réactions cutanées plus souvent que la chloroquine.

Systèmes sensoriels

Yeux

La chloroquine et les médicaments apparentés peuvent provoquer deux effets typiques sur l'œil : une kératopathie et une rétinopathie spécifique. Ces deux effets sont associés à une prise prolongée du médicament.

Kératopathie

La kératopathie induite par la chloroquine se limite à l'épithélium cornéen, où des concentrations élevées du médicament sont facilement mises en évidence. L'examen à la lampe à fente montre une série d'opacités punctiformes réparties de façon variable sur la cornée ; elles apparaissent parfois sous forme de lignes juste sous le centre de la cornée, tandis que des lignes jaunes plus épaisses peuvent être observées dans le stroma. La kératopathie est souvent asymptomatique, moins de 50 % des patients présentant des symptômes. Les symptômes les plus fréquents sont l'apparition d'auréoles autour des lumières et la photophobie. La kératopathie peut apparaître après 1 à 2 mois de traitement, mais des doses inférieures à 250 mg/jour ne la provoquent généralement pas. Une exposition à la poussière peut entraîner des modifications similaires. L'incidence de la kératopathie est élevée, puisqu'elle survient chez 30 à 70 % des patients traités par de fortes doses de chloroquine. Elle est généralement réversible après l'arrêt du traitement et ne semble pas menacer la vision. Il existe des différences d'incidence entre la chloroquine et l'hydroxychloroquine. Dans une enquête menée chez 1500 patients, 95 % des patients prenant de la chloroquine présentaient un dépôt cornéen du médicament, contre moins de 10 % des patients prenant de l'hydroxychloroquine qui montraient des modifications cornéennes.

Rétinopathie

La rétinopathie observée lors d'une utilisation prolongée de la chloroquine ou de médicaments apparentés est un effet indésirable bien plus grave et peut entraîner des lésions irréversibles de la rétine ainsi qu'une perte de vision. Cependant, il est impossible de prévoir chez quels patients, ni dans quelle proportion, une rétinopathie précoce évoluera vers la cécité. Le tableau typique est celui de la "cible "(bull's eye) : une zone fovéale intacte entourée d'un anneau dépigmenté, l'ensemble de la lésion étant inclus dans une zone hyperpigmentée disséminée. À ce stade, les vaisseaux rétiniens sont rétrécis, il existe des modifications de l'épithélium pigmentaire périphérique de la rétine, et le disque optique est atrophique. Aux premiers stades, on observe des modifications de l'épithélium pigmentaire maculaire de la rétine.

Cependant, le tableau n'est pas toujours net, et des modifications rétiniennes périphériques peuvent apparaître comme premier signe. Un autre signe possible est un œdème rétinien paramaculaire unilatéral. Les modifications maculaires et la "cible "sont parfois observées chez des patients n'ayant jamais été traités par chloroquine ou par des médicaments apparentés. La rétinopathie peut survenir après une chimioprophylaxie antipaludique par chloroquine de moins de 10 ans : la dose totale la plus faible rapportée était de 110 g. Un cas de rétinopathie induite par l'hydroxychloroquine chez une femme de 45 ans atteinte de lupus érythémateux systémique a montré que la maculopathie peut aussi être associée à d'autres 4-aminoquinoléines.

Les troubles fonctionnels qui en résultent sont variés : difficultés de lecture, scotomes, troubles de la vision des couleurs, photophobie, éclairs lumineux et baisse de l'acuité visuelle. Les symptômes ne reflètent pas l'évolution des lésions rétiniennes. Lorsque l'acuité visuelle est altérée, des changements irréversibles ont déjà eu lieu.

Les tests d'acuité visuelle, des champs centraux (avec ou sans utilisation de cibles rouges), de sensibilité au contraste, d'adaptation à l'obscurité et de vision des couleurs ne fournissent aucun signe précoce de rétinopathie liée à la chloroquine. Un examen ophtalmoscopique attentif de la macula peut être un indicateur sensible lorsque l'acuité visuelle reste intacte. Des tests plus sophistiqués, comme la mesure de la fréquence critique de fusion du scintillement et le test d'Amsler (détection de petits scotomes périphériques), peuvent être utiles. Il est important, si possible, de comparer les résultats à ceux d'un examen ophtalmologique réalisé avant traitement après dilatation pupillaire, afin de réduire le risque de confusion entre des modifications dégénératives liées à l'âge et des anomalies induites par la chloroquine.

Bien que la rétinopathie soit connue depuis de nombreuses années, on ne sait toujours pas clairement pourquoi certains patients développent ces modifications tandis que d'autres non. Il existe une relation nette avec la dose quotidienne : la rétinopathie est rarement observée avec des doses journalières inférieures à 250 mg de chloroquine ou 400 mg d'hydroxychloroquine ; la dose quotidienne semble plus importante que la dose totale.

Cependant, des cas de rétinopathie ont été décrits après l'utilisation de faibles doses pendant des périodes relativement courtes, alors que chez de nombreux autres patients, un traitement prolongé et des doses totales d'un kilogramme ou plus ont été utilisés sans signe de modifications maculaires. Dans les cas publiés, il n'y a généralement pas d'informations sur les autres traitements administrés auparavant ou en même temps.

Davantage de cas sont observés chez les personnes âgées. Les patients atteints de lupus érythémateux sont plus à risque que ceux souffrant de polyarthrite rhumatoïde. La présence d'une néphropathie augmente la probabilité de rétinopathie, tout comme l'utilisation concomitante de probénécide. L'exposition à la lumière du soleil peut aussi jouer un rôle, car la lumière augmente le risque de rétinopathie. Les modifications rétiniennes sont probablement liées à la capacité de concentration de l'épithélium contenant de la mélanine. La chloroquine inhibe l'incorporation des acides aminés dans l'épithélium pigmentaire rétinien.

On sait encore peu de choses sur l'évolution de la rétinopathie après l'arrêt du traitement. Les modifications rétiniennes à un stade précoce sont probablement réversibles si le médicament est arrêté, et la progression d'une maculopathie sévère vers la cécité semble moins fréquente qu'on ne le craignait. Chez 1650 patients avec une vision 6/6 et des scotomes relatifs, il n'y a pas eu de baisse supplémentaire de l'acuité visuelle après l'arrêt du traitement, mais 63 % des patients présentant des scotomes absolus ont perdu davantage de vision sur une période médiane de 6 ans.

Cela suggère que l'arrêt de la chloroquine à un stade précoce bloque la progression de la maladie.

Trois patients atteints de rétinopathie liée à la chloroquine ont été étudiés par électrorétinographie multifocale. Tous trois prenaient de la chloroquine pour des maladies rhumatologiques et présentaient des anomalies électrorétinographiques plus sensibles que celles détectées par l'électrorétinographie standard. Il est possible que l'électrorétinographie multifocale soit une technique utile pour évaluer les cas suspects de rétinopathie discrète liée à la chloroquine.

La nécessité d'un dépistage ophtalmologique systématique chez tous les patients prenant de la chloroquine reste débattue, notamment en raison du rapport coût/bénéfice. L'avis actuellement le plus répandu semble être qu'à des doses ne dépassant pas 6,5 mg/kg/jour d'hydroxychloroquine, administrées pendant moins de 10 ans et avec un contrôle périodique des fonctions rénale et hépatique, le risque de lésion rétinienne est négligeable et un suivi ophtalmologique n'est pas nécessaire. En revanche, les patients prenant de la chloroquine ou des doses plus élevées d'hydroxychloroquine doivent être surveillés.

Autres effets indésirables oculaires

Un décollement de rétine rhegmatogène et une hémianopsie bitemporale ont été observés en association avec la rétinopathie liée à la chloroquine. Un œdème bilatéral du nerf optique est survenu chez une femme qui prenait 200 mg/jour de chloroquine pendant 2,5 mois. La diplopie et les troubles de l'accommodation (caractérisés par une difficulté à passer rapidement de la vision de près à la vision de loin et inversement) touchent aussi une minorité de patients.

Oreilles

L'ototoxicité a été mentionnée occasionnellement au fil des ans ; des acouphènes et une surdité peuvent survenir à fortes doses ; parmi les symptômes décrits après injection de phosphate de chloroquine figure un cas de dysfonction cochléovestibulaire chez un enfant. Cependant, les preuves restent insuffisantes pour attribuer l'ototoxicité à la chloroquine chez l'humain, sauf comme phénomène rare et isolé. Chez des cobayes ayant reçu 25 mg/kg/jour de chloroquine par voie intrapéritonéale, l'ototoxicité était l'un des premiers signes de toxicité.

Une surdité neurosensorielle unilatérale est survenue chez une fillette de 7 ans atteinte d'hémosidérose pulmonaire idiopathique après 2 ans de traitement par hydroxychloroquine 100 mg deux fois par jour.

Goût

Des troubles du goût et de l'odorat ont été attribués à la chloroquine.

Effets secondaires

La chloroquine est rapidement et presque complètement absorbée par le tube digestif, les concentrations plasmatiques maximales étant atteintes en 1 à 6 heures (3 heures en moyenne). Elle est largement distribuée, puis redistribuée dans l'organisme. Elle est lentement métabolisée par dééthylation de la chaîne latérale. Sa demi-vie est de 30 à 60 jours. L'élimination se fait principalement par les reins. La malnutrition peut ralentir le métabolisme.

Études comparatives

L'amodiaquine et la chloroquine ont été comparées dans un essai ouvert randomisé chez des enfants nigérians atteints de paludisme à falciparum non compliqué. Les doses étaient les suivantes : amodiaquine 10 mg/kg/jour pendant 3 jours et chloroquine 10 mg/kg/jour pendant 3 jours. Après 28 jours, le taux de guérison était significativement plus élevé avec l'amodiaquine qu'avec la chloroquine (95 % contre 58 %). Les taux d'événements indésirables, principalement prurit (10 %) et troubles gastro-intestinaux (3 %), étaient similaires dans les deux groupes. La résistance croisée entre les deux aminoquinoléines est fréquente, et des inquiétudes persistent quant à la toxicité de l'amodiaquine en cas d'utilisation répétée.

Effets indésirables généraux

Les effets indésirables sont relativement rares aux doses de chloroquine utilisées pour la prophylaxie antipaludique et aux doses standard de traitement. Cependant, l'utilisation de doses supérieures à celles recommandées, par exemple en raison de problèmes de résistance, peut entraîner des complications. Les nourrissons sont très exposés au risque de surdosage. Dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et du lupus érythémateux, des doses plus élevées sont utilisées, souvent sur de longues périodes, et dans ce contexte l'incidence des effets indésirables est élevée. Une neuromyopathie, une névrite, une myopathie et une cardiomyopathie peuvent entraîner des problèmes graves. La rétinopathie peut conduire à la cécité. La chloroquine a une longue demi-vie et s'accumule dans les tissus, y compris le cerveau. Les concentrations cérébrales peuvent influencer l'état mental et provoquer des syndromes psychotiques. La chloroquine interfère avec l'action de plusieurs enzymes, dont l'alcool déshydrogénase, et bloque la réaction d'échange sulfhydryle-disulfure. Les réactions allergiques se limitent généralement à des éruptions cutanées et à du prurit.

Effets à long terme

Tolérance au médicament

La résistance du paludisme à falciparum à la chloroquine a été rapportée pour la première fois en 1960. En 1996, la résistance à la chloroquine était devenue répandue dans le monde entier et, dans de nombreuses régions, il existait une multirésistance aux médicaments. L'administration préventive de médicaments tels que la chloroquine, la primaquine et la pyriméthamine, ainsi que l'utilisation de divers mélanges de sulfamides et des associations sulfamides-triméthoprime, a progressivement perdu de son efficacité. Aujourd'hui, à peine un demi-siècle après ces avancées thérapeutiques, la quinine redevient l'un des médicaments les plus précieux dans le traitement du paludisme et le besoin d'autres traitements efficaces est urgent.

Parallèlement au développement bien connu de la résistance de P. falciparum à la chloroquine, l'émergence de souches de Plasmodium vivax résistantes à la chloroquine est désormais évidente. Une fréquence accrue de paludisme cérébral semble coïncider avec l'augmentation des souches résistantes à la chloroquine en Afrique francophone.

Effets de deuxième génération

Grossesse

La chloroquine inactive l'acide désoxyribonucléique (ADN) et traverse la barrière placentaire chez les animaux. Par précaution, l'utilisation de la chloroquine et des composés apparentés pendant la grossesse est généralement déconseillée, mais à l'exception d'un cas (peut-être fortuit), aucune complication chez la mère ou l'enfant après un traitement par chloroquine pendant la grossesse n'a été rapportée.

Une comparaison observationnelle menée dans un hôpital rural du Ghana chez 2083 femmes enceintes et 3084 témoins historiques n'a montré aucun événement indésirable grave avec la chimioprophylaxie par chloroquine (300 mg/semaine), mais un taux élevé de prurit. Une diminution de l'anémie pendant la grossesse a été observée, sans augmentation de la mortalité périnatale ni baisse du poids de naissance chez les mères traitées par chloroquine, bien que cela repose uniquement sur une comparaison avec des témoins historiques.

Facteurs de susceptibilité

Facteurs génétiques

Des mutations du gène ABCR (un transporteur spécifique des photorécepteurs de la famille des transporteurs à cassette liant l'adénosine et l'adénosine triphosphate) ont été associées à la maladie de Stargardt, qui présente certaines similitudes avec la rétinopathie induite par la chloroquine. Dans une étude cas-témoins portant sur huit cas de rétinopathie induite par la chloroquine, cinq des huit cas présentaient des mutations faux-sens dans le gène ABCR, dont deux associées à la maladie de Stargardt. Il est possible que des polymorphismes du gène ABCR prédisposent à la rétinopathie induite par la chloroquine.

Âge

Les très jeunes enfants ont généralement été considérés comme plus sensibles aux effets du surdosage, mais il a été calculé que, rapporté au mg/kg, les adultes sont en réalité tout aussi sensibles. Les jeunes enfants semblent en revanche plus sujets aux irritations gastriques. Les patients ayant des antécédents de manie ou d'épilepsie doivent être prudents lors de la prise de chloroquine. Les effets hypoxémiques de la chloroquine, reflet de sa toxicité cardiaque et respiratoire, posent un problème particulier chez le nouveau-né, chez qui une infection palustre existante peut ne pas se manifester cliniquement avant plusieurs mois après la naissance.

Comparée à celle des adultes, la mortalité chez les enfants après un empoisonnement aigu à la chloroquine est extrêmement élevée. Bien que la présentation clinique soit globalement similaire à celle des adultes (apnée, convulsions, troubles du rythme cardiaque), un seul comprimé de 300 mg de chloroquine a suffi à tuer un nourrisson de 12 mois.

Autres caractéristiques du patient

Les réactions cutanées à l'hydroxychloroquine surviennent plus souvent chez les patients atteints de dermatomyosite que chez ceux atteints de lupus érythémateux systémique, comme l'a montré une étude rétrospective cas-témoins appariée selon l'âge, le sexe et la race chez 78 patients. Douze des 39 patients atteints de dermatomyosite ont développé une réaction cutanée à l'hydroxychloroquine, contre un seul des 39 patients atteints de lupus érythémateux.

Interactions médicamenteuses

Amlodipine

Une syncope est survenue chez un homme hypertendu de 48 ans qui prenait du sulfate de chloroquine par voie orale (dose totale : 600 mg base) tout en prenant de l'amlodipine 5 mg/jour. La chloroquine et l'amlodipine provoquent toutes deux une vasodilatation, peut-être par libération d'oxyde nitrique, et la syncope observée dans ce cas est probablement liée à un mécanisme synergique. Le paludisme lui-même peut aussi provoquer des réactions orthostatiques, ce qui explique sans doute pourquoi la syncope n'est pas un effet indésirable rapporté de la chloroquine. Cependant, chez ce patient, le paludisme avait été exclu.

Antibiotiques

Des études sur l'utilisation de la chloroquine en association avec des antibiotiques ont montré un effet antagoniste avec la pénicilline, mais un effet synergique avec la chlortétracycline. Des tests urinaires après des doses uniques d'ampicilline 1 g et de chloroquine 1 g ont montré une réduction significative de la biodisponibilité systémique de l'ampicilline.

Chlorphénamine

La chlorphénamine améliore l'efficacité de la chloroquine dans le paludisme à falciparum aigu non compliqué, mais le profil pharmacocinétique de la chloroquine dans ces circonstances est imprévisible. La chloroquine (25 mg/kg) a été administrée par voie orale sur 3 jours en association avec la chlorphénamine à des enfants nigérians parasitémiques. La concentration plasmatique maximale de chloroquine a augmenté et le délai jusqu'au pic de concentration a diminué. Dans de petits essais, il semble y avoir une augmentation de l'intervalle QT avec cette association, mais moindre qu'avec l'halofantrine. Cependant, dans d'autres études, l'ajout de chlorphénamine à la chloroquine n'a pas augmenté les effets cardiaques de la chloroquine.

Ciclosporine

La chloroquine peut augmenter les concentrations sanguines de ciclosporine.

Cimétidine

La cimétidine a augmenté la sensibilité de P. falciparum à la chloroquine in vitro dans 60 % des isolats.

Digoxine

L'interaction pharmacocinétique de la quinidine avec la digoxine se produit également avec la quinine et l'hydroxychloroquine.

Fansidar (sulfadoxine + pyriméthamine)

L'utilisation combinée de Fansidar (sulfadoxine + pyriméthamine) avec la chloroquine a été rapportée comme entraînant des effets indésirables plus sévères. Cependant, aucun risque accru n'a été rapporté dans des études plus récentes.

Halofantrine

Le risque de dysrythmies, y compris de torsades de pointes, augmente lorsque l'halofantrine est associée à la quinine/quinidine ou à la chloroquine, ainsi qu'à tout autre médicament qui prolonge l'intervalle QT.

Insuline

Il peut exister une interaction entre la chloroquine et l'insuline. Une charge orale de glucose administrée à des sujets sains et à des patients atteints de diabète non insulino-dépendant, avant et pendant un court traitement par chloroquine, a montré une réduction modeste mais significative de la glycémie à jeun dans le groupe témoin et une amélioration de la tolérance au glucose chez les patients. La réponse semble refléter une réduction de la dégradation de l'insuline plutôt qu'une augmentation de la sécrétion pancréatique.

Quinine

La chloroquine antagonise l'action de la quinine contre P. falciparum in vivo. Cependant, aucune preuve d'antagonisme n'a été trouvée dans une étude où des enfants malawites atteints de paludisme cérébral ont été traités par quinine. Il n'y avait pas de différence de survie ni de vitesse de récupération entre les patients qui avaient aussi reçu de la chloroquine et ceux qui n'en avaient pas reçu.

Thyroxine

Une augmentation marquée de l'hormone thyréostimulante sérique (TSH) est survenue à deux reprises chez le même patient après plusieurs semaines de prophylaxie antipaludique par chloroquine et proguanil, le mécanisme probable étant une induction enzymatique et une augmentation du catabolisme de la thyroxine.

Vaccins

La chloroquine 300 mg/semaine a diminué la réponse en anticorps au vaccin contre la rage cultivé sur cellules diploïdes humaines administré en même temps. Le taux moyen d'anticorps neutralisant la rage était significativement réduit à chaque jour de test. En revanche, des études rétrospectives sur la réponse aux polysaccharides pneumococciques chez des patients atteints de lupus érythémateux systémique traités par chloroquine ou hydroxychloroquine, ainsi que sur la réponse au vaccin tétanos-rougeole-méningite dans une région du Nigeria où le paludisme est endémique, n'ont pas montré d'effet sur la production d'anticorps. Cependant, il a été souligné que l'altération du statut immunitaire des patients atteints de lupus complique la comparaison avec la réponse de jeunes adultes sains recevant un vaccin antirabique. La maladie et l'état nutritionnel ont aussi pu influencer les résultats de l'étude nigériane.

Vérapamil

Le vérapamil a complètement inversé une résistance in vitro préexistante à la chloroquine à un niveau inférieur au seuil de 70 nmol/l.

Tabagisme

Des antipaludéens (chloroquine, hydroxychloroquine ou quinacrine) ont été administrés à 36 patients atteints de lupus cutané, dont 17 fumeurs et 19 non-fumeurs. Le nombre médian de cigarettes fumées était d'un paquet/jour, avec une durée médiane de 12,5 ans. Une baisse de l'efficacité du traitement antipaludique a été observée chez les fumeurs. Les patients atteints de lupus cutané devraient donc être encouragés à arrêter de fumer, et il pourrait être envisagé d'augmenter les doses d'antipaludéens chez les fumeurs ayant un lupus cutané réfractaire avant de commencer un traitement cytotoxique.