Augmentin (Amoxicilline Et Acide Clavulanique)

L'amoxicilline et l'acide clavulanique sous forme de sel potassique constituent une association fixe d'amoxicilline trihydratée (un antibiotique de la famille des aminopénicillines) et d'acide clavulanique (un inhibiteur des bêta-lactamases). L'acide clavulanique élargit, en synergie, le spectre d'activité de l'amoxicilline contre de nombreuses souches bactériennes productrices de bêta-lactamase. En France, cette association est couramment prescrite en soins primaires et en dermatologie lorsqu'un spectre antibactérien plus large est jugé utile.

Indications

L'amoxicilline et l'acide clavulanique sont utilisés par voie orale pour traiter les infections des voies respiratoires basses, l'otite moyenne, la sinusite, les infections de la peau et des tissus mous, ainsi que les infections urinaires causées par des germes sensibles. Cette association a aussi été utilisée par voie orale dans le traitement du chancre mou et de la gonorrhée dus à des organismes sensibles.

L'amoxicilline et l'acide clavulanique sont principalement utilisés pour traiter les infections dues à des souches sensibles productrices de bêta-lactamase de Moraxella catarrhalis (anciennement Branhamella catarrhalis), Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella et Staphylococcus aureus.

Bien que l'amoxicilline et l'acide clavulanique puissent aussi être efficaces dans le traitement d'infections causées par des organismes non producteurs de bêta-lactamase sensibles à l'amoxicilline seule, la plupart des cliniciens estiment qu'une aminopénicilline seule est préférable dans ce cas. L'association amoxicilline/acide clavulanique doit donc être réservée aux infections causées, ou suspectées d'être causées, par des organismes producteurs de bêta-lactamase lorsque l'aminopénicilline seule risquerait d'être inefficace.

Avant de commencer un traitement par amoxicilline et acide clavulanique, il convient de prélever les échantillons nécessaires pour identifier l'organisme responsable et réaliser des tests de sensibilité in vitro.

Le traitement par amoxicilline et acide clavulanique peut être débuté avant les résultats des tests de sensibilité si l'on suppose que l'infection est causée par des bactéries productrices de bêta-lactamase sensibles à cette association, mais il doit être arrêté si l'organisme s'avère résistant. Si l'infection est due à des organismes non producteurs de bêta-lactamase sensibles aux aminopénicillines, certains cliniciens recommandent généralement de passer à une aminopénicilline seule, sauf si cela n'est pas possible en pratique.

Infections bactériennes aérobies à Gram positif

L'amoxicilline et l'acide clavulanique se sont montrés efficaces, par voie orale chez l'adulte et l'enfant, dans le traitement des abcès, cellulites et impétigos causés par des Staphylococcus aureus et S. epidermidis sensibles, producteurs ou non de pénicillinase, Streptococcus pyogenes (streptocoques bêta-hémolytiques du groupe A) ou Corynebacterium. Plusieurs études contrôlées ont montré que l'amoxicilline et l'acide clavulanique étaient aussi efficaces que le céfaclor dans le traitement de ces infections.

Cependant, les pénicillines naturelles restent généralement le traitement de choix pour les infections causées par des staphylocoques non producteurs de pénicillinase ou des streptocoques bêta-hémolytiques du groupe A, et les pénicillines résistantes à la pénicillinase sont en général préférées pour les infections dues à des staphylocoques sensibles producteurs de pénicillinase. L'amoxicilline et l'acide clavulanique ne doivent pas être utilisés pour traiter des infections causées par des staphylocoques résistants à la méthicilline, même si les tests de sensibilité in vitro montrent que l'organisme est sensible au médicament.

Infections bactériennes aérobies à Gram négatif

Infections à Haemophilus

L'amoxicilline et l'acide clavulanique ont généralement été efficaces chez l'adulte et l'enfant dans le traitement de l'otite moyenne ou d'infections des voies respiratoires supérieures et inférieures, comme la bronchopneumonie, la sinusite et les exacerbations aiguës de bronchite chronique causées par des souches sensibles de H. influenzae. Certains cliniciens considèrent que l'amoxicilline et l'acide clavulanique sont un traitement de choix en empirique dans l'otite moyenne et la sinusite dans les zones où l'incidence de souches de H. influenzae ou de M. catarrhalis résistantes à l'ampicilline est élevée, ainsi que pour les infections ne répondant pas à d'autres traitements.

Chancre mou

L'amoxicilline et l'acide clavulanique par voie orale (500 mg d'amoxicilline et 125 ou 250 mg d'acide clavulanique toutes les 8 heures pendant 7 jours) se sont montrés efficaces dans le traitement du chancre mou (ulcères génitaux causés par H. ducreyi). Le délai moyen de cicatrisation complète des ulcères sous traitement était de 6,5 à 11,4 jours, et les bubons disparaissaient généralement en moins de 4 semaines. Cependant, l'amoxicilline et l'acide clavulanique ne figurent pas dans les recommandations françaises actuelles pour le traitement du chancre mou ; en France, les options recommandées comprennent généralement une dose orale unique d'azithromycine, une dose intramusculaire unique de ceftriaxone, un traitement oral de 3 jours par ciprofloxacine ou un traitement oral de 7 jours par érythromycine.

Infections à Moraxella catarrhalis

Les infections causées par des souches de M. catarrhalis productrices de bêta-lactamase sont de plus en plus souvent rapportées. Cet organisme est désormais reconnu comme une cause fréquente d'otite moyenne et de sinusite maxillaire chez l'enfant, ainsi que de bronchite et de pneumonie chez l'adulte, en particulier chez les patients ayant une maladie pulmonaire chronique. Plus rarement, des septicémies, endocardites, urétrites, méningites, ophtalmies néonatales et conjonctivites dues à M. catarrhalis ont été décrites.

L'amoxicilline et l'acide clavulanique ont généralement été efficaces dans le traitement des infections des voies respiratoires supérieures et inférieures causées par M. catarrhalis, et de nombreux cliniciens les considèrent comme un traitement de choix contre cet organisme. Cette association s'est montrée efficace dans le traitement de l'otite moyenne aiguë ou de la sinusite maxillaire aiguë causées par M. catarrhalis. Plusieurs études contrôlées ont montré qu'elle était plus efficace que le céfaclor dans le traitement empirique de l'otite moyenne aiguë chez les enfants de 2 mois à 12 ans.

Bien que les effets indésirables gastro-intestinaux aient été plus fréquents avec l'amoxicilline et l'acide clavulanique qu'avec le céfaclor, cette association semble plus active contre M. catarrhalis producteur de bêta-lactamase. Certains cliniciens estiment qu'elle est le traitement de choix en empirique de l'otite moyenne et de la sinusite dans les zones où la prévalence de M. catarrhalis producteur de bêta-lactamase est élevée.

Gonorrhée

L'amoxicilline et l'acide clavulanique ont été utilisés par voie orale avec un certain succès dans le traitement de la gonorrhée non compliquée causée par des souches de N. gonorrhoeae productrices de pénicillinase (PPNG) ou non productrices de pénicillinase. Des schémas comprenant une dose orale unique d'amoxicilline (3 g) et d'acide clavulanique (125-500 mg), avec ou sans probénécide oral (1 g), ont été efficaces dans certains cas pour traiter une gonorrhée non compliquée due à PPNG ou à N. gonorrhoeae non productrice de pénicillinase.

Cependant, des échecs thérapeutiques ont été rapportés avec ces schémas en dose unique dans le traitement des infections causées par PPNG, bien que, dans certains cas, les tests in vitro aient montré que l'organisme était sensible au médicament. Les pénicillines, y compris l'amoxicilline et l'acide clavulanique, ne figurent pas dans les recommandations françaises actuelles pour le traitement de la gonorrhée.

Infections urinaires

L'amoxicilline et l'acide clavulanique ont généralement été efficaces, par voie orale chez l'adulte comme chez l'enfant, dans le traitement des infections urinaires simples ou compliquées dues à des organismes sensibles tels que E. coli, Klebsiella, Enterobacter ou P. mirabilis. Bien que la plupart des souches d'Enterobacter soient résistantes in vitro à l'amoxicilline et à l'acide clavulanique, cette association s'est montrée efficace dans certains cas pour traiter des infections urinaires dues à cet organisme.

Comme l'amoxicilline et l'acide clavulanique sont actifs in vitro contre de nombreux agents pathogènes urinaires résistants aux aminopénicillines, certains cliniciens suggèrent que cette association peut être préférée à l'ampicilline ou à l'amoxicilline seule en traitement initial des infections urinaires. Cependant, d'autres études sont nécessaires pour évaluer l'efficacité relative de l'amoxicilline et de l'acide clavulanique par rapport à d'autres anti-infectieux, comme le cotrimoxazole, dans le traitement des infections urinaires.

Autres infections bactériennes aérobies à Gram négatif

L'amoxicilline et l'acide clavulanique ont été utilisés dans le traitement d'infections causées par Eikenella corrodens ou Pasteurella multocida.

Infections bactériennes anaérobies et mixtes aérobies-anaérobies

L'amoxicilline et l'acide clavulanique ont été utilisés avec un certain succès, par voie orale, chez un nombre limité de patients dans le traitement d'infections anaérobies et mixtes aérobies-anaérobies, notamment des infections intra-abdominales et gynécologiques telles que l'endométrite, la salpingite, la cellulite pelvienne et la maladie inflammatoire pelvienne aiguë.

Bien que l'amoxicilline et l'acide clavulanique par voie orale aient été efficaces dans le traitement de ces infections, y compris celles causées par Bacteroides fragilis, certains cliniciens estiment qu'il faut mieux étudier l'efficacité de ce médicament dans ces situations et déterminer si les concentrations sériques et tissulaires d'amoxicilline et d'acide clavulanique obtenues après administration orale sont suffisantes pour ce type de traitement.

Otite moyenne

L'amoxicilline et l'acide clavulanique sont utilisés dans le traitement de l'otite moyenne aiguë (OMA) causée par S. pneumoniae, H. influenzae (y compris les souches productrices de bêta-lactamase) ou M. catarrhalis (y compris les souches productrices de bêta-lactamase). L'amoxicilline est généralement considérée comme le traitement de première intention de l'OMA, sauf si l'on suspecte une infection due à des bactéries productrices de bêta-lactamase résistantes, auquel cas l'amoxicilline et l'acide clavulanique sont recommandés.

Les recommandations françaises, comme de nombreux cliniciens, indiquent que malgré la prévalence croissante de S. pneumoniae multirésistant et la présence fréquente de H. influenzae ou M. catarrhalis producteurs de bêta-lactamase dans de nombreuses communautés, l'amoxicilline reste l'antibiotique de premier choix pour traiter l'otite moyenne aiguë simple, car elle est très efficace, a un spectre étroit, diffuse bien dans le liquide de l'oreille moyenne, est bien tolérée et peu coûteuse.

L'amoxicilline, notamment à des doses de 80-90 mg/kg/jour, est généralement efficace dans le traitement des OMA causées par S. pneumoniae, y compris des souches à sensibilité intermédiaire aux pénicillines, ainsi que dans la plupart des infections à H. influenzae.

L'amoxicilline et l'acide clavulanique à forte dose, le céfuroxime axétil par voie orale ou la ceftriaxone IM sont recommandés pour le traitement des OMA persistantes ou récidivantes chez les patients qui ne répondent pas à un traitement antérieur, y compris l'amoxicilline aux doses habituelles ou élevées.

Pour traiter une OMA chez des patients ayant reçu une antibiothérapie au cours des derniers mois, l'amoxicilline à forte dose, l'amoxicilline et l'acide clavulanique à forte dose ou le céfuroxime axétil par voie orale sont recommandés. Pour plus d'informations sur le traitement de l'OMA, la prévention des récidives, la prise en charge des formes persistantes ou récidivantes et le traitement de l'otite moyenne avec épanchement (OME), voir la section Indications : Otite Moyenne dans la déclaration générale sur les aminopénicillines 8:12.16.08.

Pharyngite et angine

Bien que l'amoxicilline et l'acide clavulanique ne soient pas considérés comme le traitement de choix des pharyngites et angines causées par S. pyogenes (streptocoques bêta-hémolytiques du groupe A), ils sont recommandés comme l'une des alternatives possibles chez les patients symptomatiques présentant des épisodes multiples et récurrents de pharyngite documentée à S. pyogenes. Les pénicillines naturelles, c'est-à-dire 10 jours de pénicilline V orale ou une dose unique IM de pénicilline G benzathine, restent le traitement de choix des pharyngites et angines streptococciques, même si l'amoxicilline orale est souvent utilisée à la place de la pénicilline V chez les jeunes enfants parce qu'elle a un goût plus acceptable.

En cas de récidive des signes et symptômes de pharyngite peu après la fin du traitement initial recommandé, c'est-à-dire dans les semaines qui suivent, et en présence de S. pyogenes, un nouveau traitement avec le schéma initial ou un autre schéma de référence est indiqué. Si l'observance d'un traitement oral de 10 jours est incertaine, la pénicilline G benzathine IM est recommandée comme traitement de rattrapage.

Certains cliniciens suggèrent d'utiliser un autre médicament, par exemple l'amoxicilline et l'acide clavulanique, la clindamycine ou un macrolide, comme traitement de rattrapage. Cependant, en cas d'épisodes multiples et récurrents de pharyngite symptomatique sur plusieurs mois ou années, il peut être difficile de savoir s'il s'agit de véritables infections à S. pyogenes ou d'un portage pharyngé chronique de streptocoques avec épisodes répétés de pharyngite non streptococcique, par exemple virale, pour lesquels un traitement n'est habituellement pas indiqué.

Une antibioprophylaxie continue (prophylaxie secondaire) pour prévenir la récidive de pharyngite streptococcique n'est pas recommandée dans ces situations, sauf en cas d'antécédent de rhumatisme articulaire aigu. Certains cliniciens recommandent plutôt un autre schéma thérapeutique.

Bien qu'il n'existe pas d'études cliniques contrôlées évaluant son efficacité, les recommandations françaises suggèrent que les patients symptomatiques présentant des épisodes multiples et récurrents de pharyngite documentée à S. pyogenes reçoivent un traitement oral par amoxicilline/acide clavulanique, clindamycine orale, ou pénicilline G benzathine IM, avec ou sans rifampicine orale. Pour plus d'informations sur le traitement des pharyngites à S. pyogenes, voir la section Pharyngite et Angine sous Infections bactériennes aérobies à Gram positif : Infections à Streptococcus pyogenes dans la déclaration générale sur les pénicillines naturelles 8:12.16.04.

Posologie et administration

Reconstitution et administration

L'amoxicilline et l'acide clavulanique s'administrent par voie orale. Les comprimés à croquer doivent être bien mâchés avant d'être avalés. L'amoxicilline et l'acide clavulanique ont aussi été administrés par voie intraveineuse (IV), mais une forme parentérale de ce médicament n'est pas actuellement disponible en France. Pour les formulations orales classiques, l'absorption gastro-intestinale de l'amoxicilline et de l'acide clavulanique n'est pas modifiée par la prise alimentaire ; ces préparations peuvent donc être prises indépendamment des repas. Toutefois, les prendre au cours d'un repas peut réduire les effets indésirables digestifs.

Les comprimés à libération prolongée doivent être pris au début du repas afin d'améliorer l'absorption gastro-intestinale de l'amoxicilline et du clavulanate et de limiter les effets indésirables digestifs ; l'absorption de l'amoxicilline diminue à jeun et celle du clavulanate est réduite lorsqu'ils sont pris avec un repas riche en matières grasses.

La poudre pour suspension buvable d'amoxicilline et d'acide clavulanique doit être reconstituée au moment de la délivrance en ajoutant la quantité d'eau indiquée sur le flacon afin d'obtenir une suspension contenant 125 mg d'amoxicilline et 31,25 mg d'acide clavulanique pour 5 mL, 200 mg d'amoxicilline et 28,5 mg d'acide clavulanique pour 5 mL, 250 mg d'amoxicilline et 62,5 mg d'acide clavulanique pour 5 mL, ou 600 mg d'amoxicilline et 42,9 mg d'acide clavulanique pour 5 mL.

Après avoir tapoté le flacon pour bien décoller toute la poudre, l'eau doit être ajoutée en deux fois, en agitant soigneusement après chaque ajout. La suspension doit être bien agitée juste avant chaque prise.

Dosage

Le dosage de l'amoxicilline et de l'acide clavulanique est généralement exprimé en fonction de la quantité d'amoxicilline dans l'association fixe. Bien que le médicament commercial contienne de l'amoxicilline sous forme de trihydrate et/ou de sel sodique, ainsi que de l'acide clavulanique sous forme de sel potassique, la teneur en amoxicilline est calculée sur une base anhydre et celle du clavulanate de potassium est exprimée en équivalent acide clavulanique.

L'amoxicilline et l'acide clavulanique sont commercialisés pour administration orale sous forme de poudre pour suspension buvable avec des ratios amoxicilline/acide clavulanique de 4:1, 7:1 ou 14:1 ; sous forme de comprimés à croquer avec un ratio de 4:1 ou 7:1 ; sous forme de comprimés pelliculés avec un ratio de 2:1 ou 4:1 ; sous forme de comprimés sécables avec un ratio de 7:1 ; et sous forme de comprimés à libération prolongée avec un ratio de 16:1.

Les poudres pour suspension buvable d'amoxicilline et d'acide clavulanique disponibles dans le commerce ne sont pas interchangeables, car elles contiennent des quantités différentes d'acide clavulanique. La poudre pour suspension buvable contenant 600 mg d'amoxicilline et 42,9 mg d'acide clavulanique pour 5 mL (Augmentin ES-600®) est indiquée uniquement pour le traitement de l'otite moyenne aiguë persistante ou récidivante chez certains enfants de 3 mois à 12 ans ; la sécurité et l'efficacité de cette préparation chez les enfants plus jeunes, les adolescents ou les adultes n'ont pas été établies.

Les comprimés pelliculés d'amoxicilline et d'acide clavulanique contenant 250 mg d'amoxicilline renferment 125 mg d'acide clavulanique, alors que les comprimés à croquer contenant 250 mg d'amoxicilline en renferment 62,5 mg ; ces formes ne doivent donc pas être considérées comme équivalentes. De plus, comme les comprimés pelliculés de 250 mg et 500 mg contiennent la même quantité d'acide clavulanique, deux comprimés pelliculés de 250 mg ne sont pas équivalents à un comprimé pelliculé de 500 mg. Les comprimés à libération prolongée ont des proportions différentes des principes actifs et ne sont donc pas équivalents aux comprimés conventionnels ou à croquer.

Les enfants de moins de 40 kg ne doivent pas recevoir les comprimés pelliculés de 250 mg, car cette formulation contient une dose plus élevée d'acide clavulanique.

La sécurité et l'efficacité des comprimés à libération prolongée n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques de moins de 16 ans.

Posologie chez l'adulte : la posologie orale habituelle est d'un comprimé pelliculé à 250 mg (contenant 250 mg d'amoxicilline et 125 mg d'acide clavulanique) toutes les 8 heures, ou d'un comprimé pelliculé à 500 mg (contenant 500 mg d'amoxicilline et 125 mg d'acide clavulanique) toutes les 12 heures. En cas d'infections plus sévères et d'infections des voies respiratoires, la posologie orale habituelle est d'un comprimé pelliculé à 500 mg toutes les 8 heures ou d'un comprimé sécable à 875 mg toutes les 12 heures, les deux contenant 125 mg d'acide clavulanique.

À défaut, les adultes qui ont du mal à avaler les comprimés peuvent prendre une suspension buvable contenant 125 ou 250 mg d'amoxicilline/5 mL à la place du comprimé pelliculé de 500 mg, ou une suspension buvable contenant 200 ou 400 mg d'amoxicilline/5 mL à la place du comprimé sécable de 875 mg. La dose orale habituelle des comprimés à libération prolongée pour traiter une sinusite bactérienne aiguë chez les patients de 16 ans et plus est de 2 comprimés (contenant chacun 1 g d'amoxicilline et 62,5 mg d'acide clavulanique) toutes les 12 heures pendant 10 jours.

La dose habituelle des comprimés à libération prolongée pour traiter une pneumonie communautaire (PAC) chez les patients de 16 ans et plus est de 2 comprimés (contenant chacun 1 g d'amoxicilline et 62,5 mg d'acide clavulanique) toutes les 12 heures pendant 7 à 10 jours. Aucun ajustement de dose fondé uniquement sur l'âge n'est nécessaire chez les patients âgés pour ces comprimés à libération prolongée.

Posologie pédiatrique

Les enfants pesant 40 kg ou plus peuvent recevoir la dose orale habituelle de l'adulte d'amoxicilline et de clavulanate de potassium. Chez le nouveau-né et le nourrisson de moins de 12 semaines, la dose habituelle est de 30 mg/kg/j d'amoxicilline, en doses fractionnées toutes les 12 heures.

Comme l'expérience clinique avec la suspension buvable contenant 200 mg d'amoxicilline/5 mL est limitée dans ce groupe d'âge, le fabricant recommande d'utiliser la suspension buvable contenant 125 mg d'amoxicilline/5 mL chez les nouveau-nés et les nourrissons de moins de 12 semaines.

Pour traiter la sinusite, les infections des voies respiratoires inférieures et les infections plus sévères chez les patients pédiatriques de 12 semaines et plus, la dose habituelle d'amoxicilline et de clavulanate de potassium est de 45 mg/kg/j d'amoxicilline, en doses fractionnées toutes les 12 heures, sous forme de suspension buvable contenant 200 ou 400 mg d'amoxicilline/5 mL ou de comprimés à croquer contenant 200 ou 400 mg d'amoxicilline.

Autre possibilité dans ce groupe d'âge : traiter ces infections avec 40 mg/kg/j d'amoxicilline, en doses fractionnées toutes les 8 heures, sous forme de suspension buvable contenant 125 ou 250 mg d'amoxicilline/5 mL ou de comprimés à croquer contenant 125 ou 250 mg d'amoxicilline.

Pour traiter les infections moins sévères chez les patients pédiatriques de 12 semaines et plus, la dose habituelle d'amoxicilline et de clavulanate de potassium est de 25 mg/kg/j d'amoxicilline, en doses fractionnées toutes les 12 heures, sous forme de suspension buvable contenant 200 ou 400 mg d'amoxicilline/5 mL ou de comprimés à croquer contenant 200 ou 400 mg d'amoxicilline.

Autre possibilité pour les infections moins sévères dans ce groupe d'âge : 20 mg/kg/j d'amoxicilline, en doses fractionnées toutes les 8 heures, sous forme de suspension buvable contenant 125 ou 250 mg d'amoxicilline/5 mL ou de comprimés à croquer contenant 125 ou 250 mg d'amoxicilline.

Otite moyenne

Pour traiter l'otite moyenne aiguë (OMA) chez les patients pédiatriques, l'amoxicilline et le clavulanate de potassium sont habituellement administrés à la dose de 40-45 mg/kg/j d'amoxicilline en 2 ou 3 prises pendant 10 jours.

L'amoxicilline et le clavulanate de potassium ont aussi été administrés à la dose de 80-90 mg/kg/j d'amoxicilline en 2 ou 3 prises pour traiter l'OMA chez les patients pédiatriques.

Les recommandations françaises et certains cliniciens suggèrent d'envisager la dose la plus élevée pour traiter l'OMA, en particulier chez les patients dont l'infection est connue ou suspectée comme étant due à Streptococcus pneumoniae avec une sensibilité réduite aux pénicillines ; chez les patients en échec de traitement initial ou présentant une OMA persistante ou récurrente après un traitement par amoxicilline ou par amoxicilline à forte dose ; et chez les patients ayant reçu un traitement anti-infectieux dans les mois précédents.

Si l'amoxicilline et le clavulanate de potassium sont administrés à la dose la plus élevée pour traiter l'OMA chez les patients pédiatriques, il convient d'utiliser les formulations commerciales avec un ratio 7:1 ou 14:1 d'amoxicilline par rapport à l'acide clavulanique, car elles apportent une dose quotidienne plus faible de clavulanate de potassium et limitent le risque d'effets indésirables gastro-intestinaux liés à ce composant. Lorsque la suspension buvable contenant 600 mg d'amoxicilline et 42,9 mg d'acide clavulanique par 5 mL est utilisée pour traiter une OMA persistante ou récurrente chez les patients pédiatriques pesant moins de 40 kg, la dose habituelle est de 90 mg/kg/j d'amoxicilline en doses fractionnées toutes les 12 heures pendant 10 jours.

Pharyngite et amygdalite

Si l'amoxicilline et le clavulanate de potassium sont utilisés chez des patients symptomatiques présentant de multiples épisodes récurrents de pharyngite causée par Streptococcus pyogenes (streptocoques bêta-hémolytiques du groupe A) (voir Utilisations : Pharyngite et amygdalite), les recommandations françaises préconisent chez l'enfant 40 mg/kg/j d'amoxicilline (maximum 750 mg/j) en 3 prises égales pendant 10 jours.

Chez l'adulte, la dose recommandée est de 500 mg d'amoxicilline deux fois par jour pendant 10 jours ; les recommandations françaises précisent que cette dose n'a pas été spécifiquement étudiée chez l'adulte et qu'elle a été extrapolée de la posologie pédiatrique.

Posologie en cas d'insuffisance rénale et hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, les doses et/ou la fréquence d'administration de l'amoxicilline et du clavulanate de potassium doivent être ajustées selon le degré d'insuffisance rénale.

Certains cliniciens estiment qu'aucune modification de la dose habituelle n'est nécessaire chez les adultes dont la clairance de la créatinine est supérieure à 30 mL/minute. Ils recommandent que les adultes ayant une clairance de la créatinine de 15-30 mL/minute reçoivent la dose habituelle des formes conventionnelles du médicament toutes les 12-18 heures, ceux ayant une clairance de la créatinine de 5-15 mL/minute la dose habituelle toutes les 20-36 heures, et ceux ayant une clairance de la créatinine inférieure à 5 mL/minute la dose habituelle toutes les 48 heures.

D'autres cliniciens suggèrent toutefois d'éviter l'utilisation de l'amoxicilline et du clavulanate de potassium chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/minute, dans l'attente de données supplémentaires sur l'utilisation du médicament chez ces patients. Certains cliniciens suggèrent que les adultes sous hémodialyse reçoivent un comprimé de 500 mg contenant 500 mg d'amoxicilline et 125 mg d'acide clavulanique au milieu de chaque séance de dialyse, puis un comprimé supplémentaire de 500 mg après chaque séance.

La pharmacocinétique des comprimés à libération prolongée d'amoxicilline et de clavulanate de potassium n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance rénale, et le fabricant indique que cette forme est contre-indiquée chez les patients ayant une insuffisance sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/minute) ainsi que chez ceux sous hémodialyse.

Les comprimés à libération prolongée doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique, et la fonction hépatique doit être surveillée à intervalles fréquents.

Précautions

Effets indésirables

Les effets indésirables rapportés avec l'amoxicilline et le clavulanate de potassium sont généralement dose-dépendants et similaires à ceux rapportés avec l'amoxicilline seule. Pour plus d'informations sur les effets indésirables associés à l'amoxicilline et aux autres aminopénicillines, voir Précautions dans l'Énoncé général sur les aminopénicillines 8:12.16.08. À l'exception des effets gastro-intestinaux, signalés plus souvent avec l'amoxicilline et le clavulanate de potassium qu'avec l'amoxicilline seule, la fréquence et la gravité des effets indésirables rapportés avec les associations fixes sont généralement comparables à celles observées avec l'amoxicilline seule.

Les fabricants indiquent que les effets indésirables rapportés avec l'amoxicilline et le clavulanate de potassium par voie orale sont généralement légers et transitoires, et qu'ils ont conduit à l'arrêt du traitement chez moins de 3 % des patients recevant ce médicament. Les effets digestifs sont les plus fréquents avec l'amoxicilline et le clavulanate de potassium par voie orale.

Une diarrhée ou des selles molles ont été rapportées chez environ 9 % des patients recevant le médicament, et des nausées et vomissements chez 1 à 5 % des patients. Un inconfort abdominal, une anorexie, des flatulences, une dyspepsie, une gastrite, une stomatite, une glossite, une langue noire ou villeuse, ainsi qu'une entérocolite, ont également été rapportés.

La fréquence des nausées et des vomissements semble liée à la dose d'acide clavulanique : ces effets ont été signalés chez jusqu'à 40 % des patients lorsque 250 mg d'acide clavulanique, plutôt que 125 mg, étaient utilisés en association avec l'amoxicilline.

Prendre l'amoxicilline et le clavulanate de potassium au cours d'un repas semble réduire la fréquence et l'intensité des effets indésirables gastro-intestinaux ; il est donc conseillé de prendre ce médicament avec un repas ou une collation.

Une diarrhée et une colite associées à Clostridium difficile (également appelée colite pseudomembraneuse liée aux antibiotiques), dues à des clostridies productrices de toxines, peuvent survenir pendant le traitement par amoxicilline et clavulanate de potassium ou après son arrêt.

La colite peut être légère ou mettre en jeu le pronostic vital. Les formes légères peuvent régresser à l'arrêt du médicament seul, mais le diagnostic et la prise en charge des formes modérées à sévères doivent inclure des examens bactériologiques adaptés ainsi qu'un traitement par apport de liquides, d'électrolytes et de protéines si nécessaire ; plus rarement, une sigmoïdoscopie prudente (ou un autre examen endoscopique approprié) peut être jugée nécessaire. Si la colite est sévère ou ne s'améliore pas après l'arrêt du médicament, un traitement anti-infectieux approprié (par exemple du métronidazole oral ou de la vancomycine) doit être administré.

Une éruption cutanée et une urticaire ont été rapportées chez environ 3 % des patients recevant de l'amoxicilline et du clavulanate de potassium. Parmi les autres effets indésirables rapportés chez 1 % ou moins des patients figurent une vaginite à Candida, des vertiges, des céphalées, de la fièvre et une légère thrombocytose. Des augmentations modérées des concentrations sanguines d'AST (SGOT) et/ou d'ALT (SGPT), des phosphatases alcalines et/ou de la bilirubine ont été rapportées chez des patients recevant l'amoxicilline et le clavulanate de potassium. Une atteinte hépatique a été rapportée plus fréquemment chez les patients âgés, chez les hommes et chez les patients traités pendant une période prolongée.

Les examens histologiques de biopsies hépatiques ont montré principalement des anomalies cholestatiques, hépatocellulaires ou mixtes cholestatiques-hépatocellulaires. Les manifestations de dysfonction hépatique peuvent apparaître pendant le traitement ou plusieurs semaines après l'arrêt de l'amoxicilline et du clavulanate de potassium, et elles sont généralement réversibles. Cependant, de rares hépatites cholestatiques fatales ont été rapportées, généralement en lien avec des maladies sous-jacentes graves ou des traitements médicamenteux concomitants.

Bien qu'ils n'aient pas été rapportés à ce jour avec l'amoxicilline et le clavulanate de potassium, des tests de Coombs direct positifs ont été observés chez des patients ayant reçu un traitement par ticarcilline et acide clavulanique. Dans une étude menée chez des patients immunodéprimés, des tests de Coombs direct positifs sont survenus au cours de 44 % des cures associant ticarcilline, acide clavulanique et tobramycine.

Les réactions positives sont apparues dans les 48 heures suivant le début du traitement et sont redevenues négatives dans les 2 à 4 mois après son arrêt. Elles semblent résulter d'une adsorption non immunologique de protéines sur les érythrocytes en présence d'acide clavulanique ; ce mécanisme non immunologique est similaire à celui observé avec les céphalosporines.

Une adsorption non immunologique de protéines sur les membranes érythrocytaires et des tests de Coombs direct positifs sont également survenus in vitro lorsque des érythrocytes prélevés chez des sujets sains ont été exposés à l'acide clavulanique ; en revanche, l'exposition des érythrocytes à la ticarcilline seule, dans diverses conditions, n'a pas entraîné de réaction positive.

Précautions et contre-indications

L'amoxicilline et le clavulanate de potassium partagent les mêmes risques toxiques que les pénicillines, notamment le risque de réactions d'hypersensibilité, et les précautions habituelles du traitement par pénicilline doivent être respectées. Avant de commencer un traitement par amoxicilline et clavulanate de potassium, il faut rechercher avec soin d'éventuels antécédents de réactions d'hypersensibilité aux pénicillines, aux céphalosporines ou à d'autres médicaments.

Il existe des preuves cliniques et biologiques d'une allergie croisée partielle entre les pénicillines et d'autres antibiotiques bêta-lactamines, y compris les céphalosporines et les céphamycines. La fonction rénale, hépatique et hématologique doit être évaluée périodiquement en cas de traitement prolongé par amoxicilline et clavulanate de potassium. Comme des cas de diarrhée et de colite associées à Clostridium difficile ont été rapportés avec les anti-infectieux, y compris l'amoxicilline et le clavulanate de potassium, ce diagnostic doit être envisagé chez les patients qui développent une diarrhée pendant le traitement.

Comme une éruption cutanée est survenue chez un pourcentage élevé de patients atteints de mononucléose infectieuse traités par aminopénicillines, l'amoxicilline et le clavulanate de potassium ne doivent pas être utilisés chez les patients atteints de cette maladie. L'amoxicilline et le clavulanate de potassium sont contre-indiqués chez les patients hypersensibles à une pénicilline quelle qu'elle soit.

Les comprimés à croquer d'amoxicilline et de clavulanate de potassium disponibles dans le commerce, contenant 200 ou 400 mg d'amoxicilline, ainsi que la suspension buvable contenant 200, 400 ou 600 mg d'amoxicilline par 5 mL, contiennent de l'aspartame, métabolisé dans le tube digestif en phénylalanine après administration orale. Les personnes atteintes de phénylcétonurie (c'est-à-dire d'un déficit génétique homozygote en phénylalanine hydroxylase) et celles qui doivent limiter leurs apports en phénylalanine doivent être informées que chaque comprimé à croquer contenant 200 ou 400 mg d'amoxicilline et de clavulanate de potassium fournit respectivement 2,1 ou 4,2 mg de phénylalanine, et que chaque 5 mL de suspension buvable contenant 200, 400 ou 600 mg d'amoxicilline fournit 7 mg de phénylalanine.

Bien que ces préparations ne doivent pas être utilisées chez les patients atteints de phénylcétonurie, d'autres présentations commerciales d'amoxicilline et de clavulanate de potassium ne contiennent pas d'aspartame. Pour les informations concernant la teneur en potassium et en sodium des différentes préparations d'amoxicilline et de clavulanate de potassium, voir Chimie et stabilité : Chimie. Pour une présentation plus complète de ces précautions et des autres précautions liées à l'utilisation de l'amoxicilline, voir Précautions : Précautions et contre-indications dans l'Énoncé général sur les aminopénicillines 8:12.16.08.

Précautions pédiatriques

Les effets indésirables rapportés chez les patients pédiatriques recevant de l'amoxicilline et du clavulanate de potassium sont similaires à ceux rapportés chez l'adulte. Dans une étude clinique menée chez des enfants de 2 mois à 12 ans atteints d'otite moyenne aiguë et recevant une suspension buvable d'amoxicilline et de clavulanate de potassium, l'incidence de la diarrhée était plus faible chez ceux recevant une dose de 45 mg/kg/j d'amoxicilline en doses fractionnées toutes les 12 heures que chez ceux recevant une dose de 40 mg/kg/j d'amoxicilline en doses fractionnées toutes les 8 heures.

La diarrhée est survenue chez 14 % des patients suivant le schéma en deux prises par jour et chez 34 % de ceux suivant le schéma en trois prises par jour ; 3,1 % des patients du schéma en deux prises par jour et 7,6 % de ceux du schéma en trois prises par jour ont présenté une diarrhée sévère ou ont été retirés de l'étude pour ce motif. On ne sait pas si une différence similaire de fréquence de la diarrhée se produit lorsque les comprimés à croquer d'amoxicilline et de clavulanate de potassium sont administrés selon un schéma en deux prises par jour ou en trois prises par jour.

La sécurité et l'efficacité des comprimés à libération prolongée d'amoxicilline et de clavulanate de potassium n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques de moins de 16 ans.

Mutagénicité et cancérogénicité

À ce jour, aucune étude n'a été réalisée pour évaluer le potentiel mutagène ou cancérogène de l'amoxicilline et du clavulanate de potassium.

Grossesse, fertilité et lactation

L'utilisation de l'amoxicilline et du clavulanate de potassium pendant la grossesse n'a pas été définitivement établie comme sûre. Cependant, l'amoxicilline et le clavulanate de potassium par voie orale ont été utilisés chez un nombre limité de femmes enceintes pour traiter des infections urinaires ou une maladie inflammatoire pelvienne aiguë, sans preuve d'effets indésirables sur le fœtus. Des études de reproduction chez la souris et le rat avec des doses allant jusqu'à 10 fois la dose humaine habituelle n'ont pas mis en évidence d'altération de la fertilité ni d'effet nocif pour le fœtus.

Il n'existe pas d'études adéquates et contrôlées sur l'utilisation de l'amoxicilline et du clavulanate de potassium chez la femme enceinte, et ce médicament ne doit être utilisé pendant la grossesse que lorsque cela est clairement nécessaire. Les aminopénicillines sont généralement peu absorbées lorsqu'elles sont administrées par voie orale pendant le travail.

Bien que le mécanisme soit mal compris et que son importance clinique reste indéterminée à ce jour, des études menées avec l'ampicilline orale indiquent que, lorsqu'il est administré pendant la grossesse, le médicament interfère avec le métabolisme et la circulation entérohépatique des stéroïdes, ce qui entraîne une diminution des concentrations urinaires de métabolites des œstrogènes. Les fabricants indiquent que cet effet pourrait également se produire avec l'amoxicilline et le clavulanate de potassium.

L'administration intraveineuse d'ampicilline à des cobayes a diminué le tonus utérin ainsi que la fréquence, l'intensité et la durée des contractions utérines ; toutefois, on ne sait pas si l'utilisation de l'amoxicilline et du clavulanate de potassium chez l'humain pendant l'accouchement pourrait avoir des effets immédiats ou retardés sur le fœtus, prolonger la durée du travail ou augmenter la probabilité d'un accouchement instrumenté, d'une intervention obstétricale ou d'une réanimation néonatale.

Comme l'amoxicilline et l'acide clavulanique passent dans le lait maternel, l'amoxicilline et le clavulanate de potassium doivent être utilisés avec prudence chez les femmes qui allaitent.

Interactions médicamenteuses

Probénécide

Le probénécide par voie orale, administré peu avant ou en même temps que l'amoxicilline et le clavulanate de potassium, ralentit la sécrétion tubulaire rénale de l'amoxicilline et entraîne des concentrations sériques d'amoxicilline plus élevées et plus prolongées.

Cependant, l'administration concomitante de probénécide avec l'amoxicilline et le clavulanate de potassium n'affecte pas l'aire sous la courbe concentration-temps (ASC), la demi-vie ni la concentration plasmatique maximale de l'acide clavulanique.

Allopurinol

En raison d'une fréquence accrue d'éruptions cutanées rapportée chez les patients hyperuricémiques recevant de façon concomitante de l'allopurinol et de l'amoxicilline ou de l'ampicilline, par rapport à ceux traités par amoxicilline, ampicilline ou allopurinol seuls, certains cliniciens suggèrent d'éviter si possible l'utilisation conjointe de ces médicaments. Les fabricants indiquent qu'aucune donnée n'est disponible à ce jour sur l'administration concomitante d'allopurinol avec l'amoxicilline et le clavulanate de potassium.

Disulfirame

Bien que le mécanisme ne soit pas expliqué, le libellé réglementaire français indique que l'amoxicilline et le clavulanate de potassium ne doivent pas être utilisés chez les patients traités par disulfirame.

Cependant, il n'existe à ce jour aucune preuve que l'utilisation conjointe de ces médicaments entraînerait une réaction de type disulfirame, et la nécessité de cette prudence lors de leur utilisation concomitante a été remise en question.

Interférences lors des tests de laboratoire

L'ampicilline perturberait les dosages urinaires du glucose utilisant le sulfate de cuivre (par exemple, solution de Benedict, Clinitest®), mais n'affecte pas les méthodes à la glucose oxydase (par exemple, Clinistix®, Tes-Tape®).

Comme cette interférence biologique peut aussi se produire avec l'amoxicilline, il convient d'utiliser des méthodes à la glucose oxydase pour mesurer le glucose urinaire chez les patients traités par amoxicilline et clavulanate de potassium. Bien que cela n'ait pas été signalé à ce jour avec l'amoxicilline et le clavulanate de potassium, des tests de Coombs directs positifs ont été observés chez des patients ayant reçu de la ticarcilline et de l'acide clavulanique, et semblent liés à l'acide clavulanique. Cette réaction peut perturber les examens hématologiques ou les épreuves de compatibilité transfusionnelle et doit être prise en compte chez les patients recevant de l'amoxicilline et du clavulanate de potassium.

Mécanisme d'action

L'amoxicilline et le clavulanate de potassium sont généralement bactéricides. L'administration concomitante d'acide clavulanique ne modifie pas le mécanisme d'action de l'amoxicilline. En revanche, comme l'acide clavulanique a une forte affinité pour certaines bêta-lactamases et s'y lie, alors que ces enzymes inactivent habituellement l'amoxicilline en hydrolysant son cycle bêta-lactame, l'association avec l'amoxicilline produit un effet bactéricide synergique qui élargit le spectre d'activité de l'amoxicilline contre de nombreuses souches bactériennes productrices de bêta-lactamases et résistantes à l'amoxicilline seule.

Pour des informations sur le mécanisme d'action de l'amoxicilline, voir la section Mécanisme d'action dans l'Énoncé général sur les pénicillines naturelles 8:12.16.04 et dans l'Énoncé général sur les aminopénicillines 8:12.16.08. Des études in vitro montrent que l'acide clavulanique inhibe généralement la pénicillinase staphylococcique, les bêta-lactamases produites par Bacteroides fragilis, les bêta-lactamases produites par Moraxella catarrhalis (anciennement Branhamella catarrhalis), ainsi que les bêta-lactamases classées Richmond-Sykes de type II, III (type TEM), IV et V. L'acide clavulanique peut inhiber certaines céphalosporinases produites par Proteus vulgaris, Bacteroides fragilis et Burkholderia cepacia (anciennement Pseudomonas cepacia), mais il n'inhibe généralement pas les céphalosporinases inductibles codées par le chromosome, classées Richmond-Sykes de type I.

L'acide clavulanique agit généralement comme un inhibiteur irréversible compétitif des bêta-lactamases. Le mécanisme par lequel il se fixe sur ces enzymes et les inhibe varie selon la bêta-lactamase en cause.

Comme l'acide clavulanique est structurellement proche des pénicillines et des céphalosporines, il agit d'abord comme un inhibiteur compétitif en se fixant sur le site actif de la bêta-lactamase. Un intermédiaire acylé inactif se forme alors, mais cette inactivation n'est que transitoire, car l'intermédiaire peut être hydrolysé. Cela restaure l'activité de la bêta-lactamase et libère des produits de dégradation de l'acide clavulanique.

Cependant, pour de nombreux types de bêta-lactamases, des réactions ultérieures entraînent une inactivation irréversible de l'enzyme. En règle générale, aucun effet synergique ne se produit entre l'amoxicilline et l'acide clavulanique lorsque la résistance aux aminopénicillines est intrinsèque, c'est-à-dire liée à une barrière de perméabilité de la membrane externe de l'organisme ou à des modifications des protéines de liaison à la pénicilline.

De même, il n'y a généralement pas d'effet synergique contre les organismes sensibles à l'amoxicilline seule. Toutefois, un léger effet additif a été rapporté in vitro avec l'amoxicilline et l'acide clavulanique contre certaines souches de Staphylococcus aureus et d'Haemophilus influenzae non productrices de bêta-lactamases, ainsi que contre certaines souches de Streptococcus pneumoniae et de streptocoques bêta-hémolytiques du groupe A.

Cet effet additif peut être lié à l'activité antibactérienne intrinsèque de l'acide clavulanique, mais cette activité reste généralement insuffisante pour que le médicament soit cliniquement utile seul. L'acide clavulanique, comme la céfoxitine et l'imipénem, peut induire la production de céphalosporinases chromosomiques de type I chez certaines bactéries à Gram négatif qui possèdent ces enzymes, par exemple certaines souches d'Enterobacter, de Pseudomonas aeruginosa et de Morganella morganii.

L'utilisation concomitante d'acide clavulanique avec un antibiotique bêta-lactame inactivé par des bêta-lactamases inductibles pourrait théoriquement entraîner un effet antagoniste contre les organismes possédant ces enzymes. Cependant, des concentrations élevées d'acide clavulanique sont généralement nécessaires pour induire la production de ces bêta-lactamases, et l'importance clinique de cet effet n'a pas été établie.

Spectre

L'amoxicilline et le clavulanate de potassium sont actifs in vitro contre les organismes sensibles à l'amoxicilline seule. De plus, comme l'acide clavulanique peut inhiber certaines bêta-lactamases qui inactivent habituellement l'amoxicilline, l'amoxicilline et le clavulanate de potassium sont actifs in vitro contre de nombreux organismes producteurs de bêta-lactamases résistants à l'amoxicilline seule.

L'acide clavulanique seul a une certaine activité antibactérienne et est actif in vitro contre certaines bactéries à Gram positif et à Gram négatif, notamment Moraxella catarrhalis (anciennement Branhamella catarrhalis), Bacteroides fragilis, Haemophilus influenzae, Legionella, Neisseria gonorrhoeae et Staphylococcus aureus. Cependant, des concentrations élevées d'acide clavulanique sont nécessaires pour inhiber la plupart des organismes sensibles, et ce médicament n'a pas d'utilité thérapeutique lorsqu'il est utilisé seul.

Tests de sensibilité in vitro

Le comité de normalisation concerné indique que, pour les streptocoques, y compris Streptococcus pneumoniae, les résultats des tests de sensibilité in vitro utilisant la pénicilline peuvent servir à prédire la sensibilité à l'amoxicilline/acide clavulanique. Pour les entérocoques ne produisant pas de bêta-lactamase, les résultats des tests in vitro utilisant la pénicilline ou l'ampicilline peuvent aussi servir à prédire la sensibilité à l'amoxicilline/acide clavulanique.

En revanche, pour déterminer la sensibilité des staphylocoques, des entérobactéries et d'Haemophilus à l'amoxicilline/acide clavulanique, il est recommandé d'effectuer des tests de sensibilité par diffusion sur disque et par dilution en utilisant des associations appropriées d'amoxicilline et d'acide clavulanique. Pour les critères d'interprétation applicables à l'ampicilline, voir la rubrique consacrée aux tests de sensibilité in vitro dans la section générale sur les aminopénicillines. Pour évaluer la sensibilité in vitro à l'amoxicilline/acide clavulanique, un rapport de 2:1 entre l'amoxicilline et l'acide clavulanique est généralement utilisé, aussi bien pour la diffusion sur disque que pour les dilutions en gélose ou en bouillon. Les résultats de ces tests peuvent être influencés par la taille de l'inoculum ou par le milieu de culture.

Cependant, les résultats ne sont généralement pas affectés par des variations de pH entre 6 et 8 ni par la présence de sérum. Le NCCLS, les fabricants et la plupart des cliniciens recommandent de considérer comme résistantes à l'amoxicilline et au clavulanate de potassium les souches de staphylocoques résistantes aux pénicillines résistantes à la pénicillinase, même si les résultats in vitro peuvent indiquer que l'organisme est sensible au médicament. De même, le NCCLS recommande de considérer comme résistantes à l'amoxicilline et au clavulanate de potassium les souches d'Haemophilus influenzae ne produisant pas de bêta-lactamase et résistantes à l'ampicilline (H. influenzae bêta-lactamase négative, résistante à l'ampicilline [BLNAR]), même si les résultats des tests in vitro peuvent indiquer que ces organismes sont sensibles au médicament.

Tests de sensibilité par diffusion sur disque

Lorsque des méthodes de diffusion sur disque sont utilisées pour tester la sensibilité à l'amoxicilline et au clavulanate de potassium, on emploie un disque contenant 20 mcg d'amoxicilline et 10 mcg d'acide clavulanique. Lorsqu'ils sont réalisés selon les procédures normalisées du NCCLS et ses critères d'interprétation, les Staphylococcus présentant des zones d'inhibition de 20 mm ou plus sont considérés comme sensibles à l'amoxicilline et au clavulanate de potassium, tandis que ceux présentant des zones de 19 mm ou moins sont considérés comme résistants. Selon les procédures normalisées du NCCLS pour la diffusion sur disque, les Enterobacteriaceae avec des zones d'inhibition de 18 mm ou plus sont sensibles à l'amoxicilline et au clavulanate de potassium, celles avec des zones de 14-17 mm ont une sensibilité intermédiaire, et celles avec des zones de 13 mm ou moins sont résistantes au médicament.

Les tests de sensibilité par diffusion sur disque pour Haemophilus, réalisés selon les procédures standardisées du NCCLS avec un milieu de test Haemophilus (HTM), considèrent comme sensibles à l'amoxicilline et au clavulanate de potassium les Haemophilus présentant des zones d'inhibition de 20 mm ou plus, et comme résistants ceux présentant des zones de 19 mm ou moins.

Tests de sensibilité par dilution

Pour les tests de sensibilité par dilution sur gélose ou en bouillon, le NCCLS recommande d'utiliser un rapport 2:1 d'amoxicilline sur acide clavulanique pour chaque dilution et de rapporter la concentration minimale inhibitrice (CMI) de l'amoxicilline et du clavulanate de potassium en mcg/mL pour l'amoxicilline et en mcg/mL pour l'acide clavulanique. La CMI de l'amoxicilline et du clavulanate de potassium a également été exprimée en mcg d'amoxicilline plus mcg d'acide clavulanique par mL, c'est-à-dire en mcg d'"Augmentin" par mL, ou comme CMI de l'amoxicilline en présence d'une concentration spécifiée d'acide clavulanique.

Lorsque les tests de dilution sont effectués selon les procédures normalisées du NCCLS avec un rapport 2:1 d'amoxicilline sur acide clavulanique pour chaque dilution, les Staphylococcus ayant des CMI de 4 mcg/mL ou moins pour l'amoxicilline et de 2 mcg/mL ou moins pour l'acide clavulanique sont considérés comme sensibles à l'amoxicilline et au clavulanate de potassium, tandis que ceux ayant des CMI de 8 mcg/mL ou plus pour l'amoxicilline et de 4 mcg/mL ou plus pour l'acide clavulanique sont considérés comme résistants.

Lorsque la sensibilité par dilution en bouillon pour S. pneumoniae, provenant uniquement de sites non méningés, est évaluée selon la procédure standardisée du NCCLS dans un bouillon Mueller-Hinton ajusté en cations et supplémenté avec 2-5% de sang de cheval lysé, les souches de S. pneumoniae avec des CMI de 2 mcg/mL ou moins d'amoxicilline et 1 mcg/mL ou moins d'acide clavulanique sont considérées comme sensibles, celles avec des CMI de 4 mcg/mL d'amoxicilline et 2 mcg/mL d'acide clavulanique ont une sensibilité intermédiaire, et celles avec des CMI de 8 mcg/mL ou plus d'amoxicilline et 4 mcg/mL ou plus d'acide clavulanique sont considérées comme résistantes à l'amoxicilline et au clavulanate de potassium.

Lorsqu'ils sont réalisés selon les procédures standardisées du NCCLS en utilisant ses critères d'interprétation, les Enterobacteriaceae avec des CMI de 8 mcg/mL ou moins pour l'amoxicilline et 4 mcg/mL ou moins pour l'acide clavulanique sont sensibles à l'amoxicilline et au clavulanate de potassium, celles avec des CMI de 16 mcg/mL pour l'amoxicilline et 8 mcg/mL pour l'acide clavulanique sont considérées comme ayant une sensibilité intermédiaire, et celles avec des CMI de 32 mcg/mL ou plus pour l'amoxicilline et 16 mcg/mL ou plus pour l'acide clavulanique sont résistantes au médicament.

Lorsque la sensibilité d'Haemophilus est testée par une méthode de dilution en bouillon selon les procédures normalisées du NCCLS utilisant le HTM, les Haemophilus avec des CMI de 4 mcg/mL ou moins pour l'amoxicilline et 2 mcg/mL ou moins pour l'acide clavulanique sont sensibles à l'amoxicilline et au clavulanate de potassium, et ceux avec des CMI de 8 mcg/mL ou plus pour l'amoxicilline et 4 mcg/mL ou plus pour l'acide clavulanique sont résistants au médicament.

Bactéries aérobies à Gram positif

L'amoxicilline et le clavulanate de potassium sont actifs in vitro contre la plupart des cocci aérobies à Gram positif, y compris les souches de Staphylococcus aureus, S. epidermidis et S. saprophyticus productrices ou non de pénicillinase, les streptocoques bêta-hémolytiques du groupe A, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis (anciennement S. faecalis) et les streptocoques du groupe viridans.

L'amoxicilline et le clavulanate de potassium sont actifs in vitro contre de nombreuses souches de staphylocoques productrices de pénicillinase qui sont résistantes à l'amoxicilline seule. Toutefois, les staphylocoques résistants aux pénicillines résistantes à la pénicillinase sont généralement aussi résistants à l'amoxicilline et au clavulanate de potassium. Dans une étude in vitro utilisant des dilutions avec un rapport 2:1 d'amoxicilline sur acide clavulanique, la CMI90, c'est-à-dire la concentration minimale inhibitrice du médicament qui inhibe 90 % des souches testées, de l'amoxicilline et du clavulanate de potassium pour les souches de S. aureus productrices ou non de pénicillinase était de 8 mcg/mL pour l'amoxicilline et de 4 mcg/mL pour l'acide clavulanique. La CMI90 pour les streptocoques bêta-hémolytiques du groupe A, S. pneumoniae et E. faecalis variait de 0,03 à 1 mcg/mL pour l'amoxicilline et de 0,015 à 0,5 mcg/mL pour l'acide clavulanique. Dans une étude in vitro similaire, la CMI90 pour S. aureus producteur de pénicillinase était de 1,33 mcg/mL pour l'amoxicilline et de 0,67 mcg/mL pour l'acide clavulanique.

Bactéries aérobies à Gram négatif

Neisseria

L'amoxicilline et le clavulanate de potassium sont actifs in vitro contre la plupart des souches de Neisseria meningitidis, ainsi que contre les souches de N. gonorrhoeae productrices ou non de pénicillinase. Bien que les N. gonorrhoeae producteurs de pénicillinase (PPNG) soient généralement résistants à l'amoxicilline seule, la plupart des souches de cet organisme sont sensibles in vitro à l'amoxicilline et au clavulanate de potassium.

La CMI90 de l'amoxicilline et du clavulanate de potassium pour N. meningitidis est rapportée comme étant de 0,12 mcg/mL pour l'amoxicilline et de 0,06 mcg/mL pour l'acide clavulanique. Dans une étude in vitro utilisant des dilutions avec un rapport 2:1 d'amoxicilline sur acide clavulanique, la CMI de l'amoxicilline et du clavulanate de potassium pour N. gonorrhoeae non producteur de pénicillinase variait de 0,08 à 2 mcg/mL pour l'amoxicilline et de 0,04 à 1,3 mcg/mL pour l'acide clavulanique, tandis que la CMI pour les PPNG variait de 0,67 à 2,7 mcg/mL pour l'amoxicilline et de 0,33 à 1,3 mcg/mL pour l'acide clavulanique.

Haemophilus

L'amoxicilline et le clavulanate de potassium sont actifs in vitro contre la plupart des souches d'Haemophilus influenzae, H. parainfluenzae et H. ducreyi, qu'elles produisent ou non une bêta-lactamase.

Cependant, les souches d'Haemophilus ne produisant pas de bêta-lactamase et résistantes aux aminopénicillines peuvent aussi être résistantes à l'amoxicilline et au clavulanate de potassium. Dans une étude in vitro utilisant des dilutions avec un rapport 2:1 d'amoxicilline sur clavulanate de potassium, la CMI de l'amoxicilline et du clavulanate de potassium pour les souches de H. influenzae ne produisant pas de bêta-lactamase variait de 0,06 à 0,12 mcg/mL pour l'amoxicilline et de 0,03 à 0,25 mcg/mL pour l'acide clavulanique, et la CMI pour les souches productrices de bêta-lactamase variait de 0,5 à 2 mcg/mL pour l'amoxicilline et de 0,25 à 1 mcg/mL pour l'acide clavulanique. Dans une autre étude in vitro menée sur H. influenzae de type b producteur de bêta-lactamase, la CMI de l'amoxicilline seule variait de 6,25 à 12,5 mcg/mL, celle de l'acide clavulanique seul variait de 12 à 25 mcg/mL, mais la CMI de l'amoxicilline et du clavulanate de potassium était de 0,36 mcg/mL pour l'amoxicilline et de 0,36 mcg/mL pour l'acide clavulanique.

Bien que la plupart des souches de H. ducreyi produisent une bêta-lactamase et soient résistantes à l'amoxicilline seule, la CMI de l'amoxicilline et du clavulanate de potassium pour cet organisme a été rapportée à 4 mcg/mL pour l'amoxicilline et 1 mcg/mL pour l'acide clavulanique.

Moraxella catarrhalis

L'amoxicilline et le clavulanate de potassium sont actifs in vitro contre les souches de Moraxella catarrhalis (anciennement Branhamella catarrhalis) productrices ou non de bêta-lactamase. La CMI90 de l'amoxicilline plus acide clavulanique est de 0,005 mcg/mL pour les souches de M. catarrhalis ne produisant pas de bêta-lactamase, et de 0,125 à 0,25 mcg/mL pour les souches productrices de bêta-lactamase. Dans une étude in vitro portant sur M. catarrhalis producteur de bêta-lactamase, la CMI de l'amoxicilline seule était de 25 à 50 mcg/mL, celle de l'acide clavulanique seule de 2,5 à 12,5 mcg/mL, et la CMI d'amoxicilline plus acide clavulanique de 0,02 à 0,05 mcg/mL.

Enterobacteriaceae

L'amoxicilline et le clavulanate de potassium sont actifs in vitro contre les Enterobacteriaceae sensibles à l'amoxicilline seule, par exemple certaines souches d'Escherichia coli, de Proteus mirabilis, de Salmonella et de Shigella. En outre, l'amoxicilline et le clavulanate de potassium sont actifs in vitro contre de nombreuses souches de Citrobacter diversus, K. pneumoniae, P. mirabilis et P. vulgaris productrices de bêta-lactamase, ainsi que contre certaines souches d'E. coli et d'Enterobacter productrices de bêta-lactamase qui sont résistantes à l'amoxicilline seule. Dans une étude in vitro utilisant des dilutions avec un rapport 2:1 d'amoxicilline sur acide clavulanique, la CMI90 de l'amoxicilline et du clavulanate de potassium pour E. coli était de 32 mcg/mL pour l'amoxicilline et de 16 mcg/mL pour l'acide clavulanique, la CMI90 pour Klebsiella et P. vulgaris était de 8 mcg/mL pour l'amoxicilline et de 4 mcg/mL pour l'acide clavulanique, et la CMI90 pour C. diversus et P. mirabilis variait de 1 à 2 mcg/mL pour l'amoxicilline et de 0,5 à 1 mcg/mL pour l'acide clavulanique.

Bien que quelques rares souches de C. freundii, Enterobacter cloacae, Morganella morganii (anciennement Proteus morganii), Providencia et Serratia soient inhibées in vitro par de fortes concentrations d'amoxicilline et de clavulanate de potassium, la plupart des souches de ces organismes sont considérées comme résistantes au médicament.

Autres bactéries aérobies à Gram négatif

L'amoxicilline et le clavulanate de potassium ont une certaine activité in vitro contre Legionella, bien que le médicament puisse ne pas être efficace en pratique clinique. Dans une étude in vitro utilisant un milieu CYEA contenant 2,5 mcg/mL d'acide clavulanique, L. pneumophila, L. micdadei et L. bozemanii étaient inhibées par 0,003 mcg/mL d'amoxicilline plus clavulanate de potassium. Dans une autre étude in vitro menée sur L. pneumophila avec une gélose Mueller-Hinton, la CMI de l'amoxicilline seule était de 1,95 mcg/mL, celle de l'acide clavulanique seule de 0,2 à 0,4 mcg/mL, et la CMI d'amoxicilline plus clavulanate de potassium de 0,61 mcg/mL. L'amoxicilline et l'acide clavulanique sont généralement inactifs contre Pseudomonas ; toutefois, le médicament pourrait être actif in vitro contre Burkholderia pseudomallei (anciennement Pseudomonas pseudomallei).

Bactéries anaérobies

L'amoxicilline et le clavulanate de potassium sont actifs in vitro contre les bactéries anaérobies à Gram positif, y compris Clostridium, Peptococcus et Peptostreptococcus. L'amoxicilline et le clavulanate de potassium sont aussi actifs in vitro contre Prevotella melaninogenica (anciennement Bacteroides melaninogenicus) et P. oralis (anciennement B. oralis).

Bien que le groupe Bacteroides fragilis, par exemple B. fragilis, B. distasonis, B. ovatus, B. thetaiotamicron et B. vulgatus, soit généralement résistant à l'amoxicilline seule, l'amoxicilline et le clavulanate de potassium sont actifs in vitro contre de nombreuses souches de ces organismes. Dans une étude in vitro, la CMI de l'amoxicilline en présence de 0,75 mcg/mL d'acide clavulanique était de 0,5 à 1 mcg/mL pour B. fragilis, B. ovatus, B. thetaiotamicron et B. vulgatus, et de 4 mcg/mL pour B. distasonis.

Mycobacterium

Bien que l'importance clinique ne soit pas encore établie, l'amoxicilline et le clavulanate de potassium sont actifs in vitro contre certaines souches de Mycobacterium tuberculosis et de M. fortuitum. M. tuberculosis et M. fortuitum produisent une bêta-lactamase et sont généralement résistants à l'amoxicilline seule. Dans une étude in vitro utilisant des dilutions avec un rapport 2:1 d'amoxicilline sur acide clavulanique, la CMI de l'amoxicilline et du clavulanate de potassium pour M. tuberculosis était de 1 à 2 mcg/mL pour l'amoxicilline et de 0,5 à 1 mcg/mL pour l'acide clavulanique, et la concentration bactéricide minimale (CBM) du médicament était de 1 à 4 mcg/mL pour l'amoxicilline et de 0,5 à 2 mcg/mL pour l'acide clavulanique. Dans une autre étude portant sur M. fortuitum, la CMI de l'amoxicilline et du clavulanate de potassium pour la plupart des souches variait de 4 à 16 mcg/mL pour l'amoxicilline et de 2 à 8 mcg/mL pour l'acide clavulanique, bien que certaines souches aient présenté une CMI de 32 mcg/mL ou plus pour l'amoxicilline et de 16 mcg/mL ou plus pour l'acide clavulanique.

Résistance

Les bacilles aérobies à Gram négatif produisant des bêta-lactamases de type I à médiation chromosomique Richmond-Sykes, par exemple Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Serratia marcescens et Pseudomonas aeruginosa, sont généralement résistants à l'amoxicilline et au clavulanate de potassium, car l'acide clavulanique n'inhibe pas la plupart des bêta-lactamases de type I. Les souches d'E. coli possédant des bêta-lactamases à médiation chromosomique sont également résistantes à l'amoxicilline et au clavulanate de potassium. De rares cas de souches d'E. cloacae et de Providencia stuartii paraissant résistantes à l'amoxicilline et au clavulanate de potassium mais sensibles à l'ampicilline in vitro ont été rapportés.

Pharmacocinétique

Des études croisées utilisant des associations fixes d'amoxicilline et de clavulanate de potassium, de l'amoxicilline seule et du clavulanate de potassium seul montrent que l'administration concomitante de clavulanate de potassium n'affecte pas la pharmacocinétique de l'amoxicilline. En revanche, l'administration concomitante d'amoxicilline pourrait augmenter l'absorption gastro-intestinale et l'élimination rénale du clavulanate de potassium par rapport à l'administration de clavulanate de potassium seul. Pour plus d'informations sur l'absorption, la distribution et l'élimination de l'amoxicilline, voir la section Pharmacocinétique dans la déclaration générale sur les aminopénicillines 8:12.16.08 et dans Amoxicilline 8:12.16.08.

Absorption

L'amoxicilline trihydratée et le clavulanate de potassium sont généralement stables en présence de sécrétions gastriques acides et sont bien absorbés après administration orale.

Les concentrations sériques maximales d'amoxicilline et d'acide clavulanique sont généralement atteintes 1 à 2,5 heures après l'administration orale d'une dose unique de formes conventionnelles d'amoxicilline/clavulanate de potassium chez l'adulte à jeun, ou d'une dose unique de comprimés à libération prolongée chez l'adulte après un repas standardisé. Après administration orale d'un comprimé conventionnel unique contenant 250 mg d'amoxicilline et 125 mg d'acide clavulanique chez des adultes sains à jeun, les concentrations sériques maximales moyennes d'amoxicilline et d'acide clavulanique sont respectivement de 3,7 à 4,2 mcg/mL et de 2,2 à 3,5 mcg/mL.

Après administration orale d'un comprimé conventionnel unique contenant 500 mg d'amoxicilline et 125 mg d'acide clavulanique chez des adultes sains à jeun, les concentrations maximales moyennes d'amoxicilline sont de 6,5 à 9,7 mcg/mL et celles d'acide clavulanique de 2,1 à 3,9 mcg/mL. Le fabricant indique que les concentrations sériques obtenues après administration orale d'un comprimé à croquer unique contenant 250 mg d'amoxicilline et 62,5 mg d'acide clavulanique, ou de 2 comprimés à croquer contenant chacun 125 mg et 31,25 mg, sont similaires à celles obtenues après administration orale d'une dose équivalente en suspension buvable.

Le fabricant indique également que les concentrations sériques d'amoxicilline obtenues après administration orale de formes conventionnelles ou de comprimés à libération prolongée d'amoxicilline/clavulanate de potassium sont similaires à celles observées après administration orale de doses équivalentes d'amoxicilline seule. Après administration orale d'une dose unique de 250 mg d'amoxicilline et 62,5 mg d'acide clavulanique sous forme de suspension buvable, les concentrations sériques maximales moyennes sont de 6,9 mcg/mL pour l'amoxicilline et de 1,6 mcg/mL pour l'acide clavulanique. Dans une étude chez des enfants âgés de 2 à 5 ans présentant des infections urinaires, l'administration orale d'une dose unique de 125 mg d'amoxicilline et de 31,25 mg d'acide clavulanique sous forme de suspension buvable a entraîné des concentrations sériques moyennes d'amoxicilline de 9,4, 9,7 et 6,5 mcg/mL, et des concentrations d'acide clavulanique de 2,1, 4,4 et 2,5 mcg/mL, respectivement à 30, 60 et 90 minutes après la prise.

Les études menées chez l'adulte sain avec des formes conventionnelles d'amoxicilline/clavulanate de potassium indiquent que la présence d'aliments dans le tube digestif n'affecte pas l'absorption orale de l'amoxicilline ni celle de l'acide clavulanique après administration de cette association fixe.

Cependant, l'amoxicilline et le clavulanate sont absorbés de façon optimale à partir des comprimés à libération prolongée lorsqu'ils sont pris au début d'un repas standardisé (612 kcal, 89,5 g de glucides, 24,5 g de lipides et 14 g de protéines) ; la prise de comprimés à libération prolongée avec un repas riche en graisses n'est pas recommandée car l'absorption du clavulanate diminue, et leur prise à jeun n'est pas recommandée car l'absorption de l'amoxicilline diminue. L'absorption gastro-intestinale des médicaments à partir des comprimés à libération prolongée n'est pas modifiée par une prise simultanée, ou 2 heures avant, d'un antiacide contenant du magnésium et de l'aluminium (Maalox®).

Distribution

Après administration d'amoxicilline et de clavulanate de potassium, l'amoxicilline et l'acide clavulanique se distribuent dans les poumons, le liquide pleural et le liquide péritonéal. De faibles concentrations, c'est-à-dire inférieures à 1 mcg/mL, de chaque médicament sont retrouvées dans les expectorations et la salive. Dans une étude menée chez des enfants à jeun ayant reçu une dose unique d'amoxicilline de 35 mg/kg sous forme de suspension buvable d'amoxicilline/clavulanate de potassium, les concentrations d'amoxicilline et d'acide clavulanique dans les épanchements de l'oreille moyenne étaient en moyenne de 3 et 0,5 mcg/mL respectivement, 2 heures après la prise.

Seules de très faibles concentrations d'amoxicilline ou d'acide clavulanique sont retrouvées dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) après administration orale d'amoxicilline/clavulanate de potassium chez des patients dont les méninges ne sont pas inflammatoires ; des concentrations plus élevées peuvent être atteintes en cas d'inflammation méningée. Dans une étude chez des patients sans inflammation des méninges ayant reçu une dose orale unique de 250 mg d'acide clavulanique sous forme de sel sodique, les concentrations d'acide clavulanique dans le LCR prélevé 1 à 6 heures après la prise variaient de 0 à 0,2 mcg/mL.

Chez 2 patients présentant un drainage continu du LCR après une intervention neurochirurgicale et ayant reçu une dose orale similaire du médicament, les concentrations maximales d'acide clavulanique dans le LCR étaient respectivement de 2,4 et 0,4 mcg/mL, environ 4 heures après la prise ; les concentrations sériques concomitantes d'acide clavulanique étaient respectivement de 2,3 et 0,3 mcg/mL.

L'amoxicilline est liée à 17-20 % aux protéines sériques. In vitro ou in vivo après administration orale, l'acide clavulanique est lié à 22-30 % aux protéines sériques à une concentration de 1-100 mcg/mL. L'amoxicilline et l'acide clavulanique traversent facilement le placenta. L'amoxicilline et l'acide clavulanique passent dans le lait à de faibles concentrations.

Élimination

Les concentrations sériques d'amoxicilline et d'acide clavulanique diminuent toutes deux de manière biphasique, et les demi-vies d'élimination des deux médicaments sont proches. Après administration orale de formes conventionnelles ou de comprimés à libération prolongée d'amoxicilline/acide clavulanique chez l'adulte ayant une fonction rénale normale, l'amoxicilline présente une demi-vie d'élimination courte, et l'acide clavulanique présente une demi-vie de distribution d'environ 0,28 heure ainsi qu'une demi-vie d'élimination également courte. Dans une étude menée chez des enfants âgés de 2 à 15 ans, les demi-vies d'élimination moyennes de l'amoxicilline et de l'acide clavulanique étaient respectivement de 1,2 et 0,8 heure.

Le devenir métabolique du clavulanate de potassium n'a pas été entièrement élucidé ; toutefois, le médicament semble être largement métabolisé. Chez le rat et le chien, le principal métabolite de l'acide clavulanique est le 1-amino-4-hydroxybutan-2-one ; ce métabolite a aussi été retrouvé dans les urines humaines après administration d'acide clavulanique. L'acide clavulanique est excrété dans les urines principalement par filtration glomérulaire. Des études chez le chien et le rat utilisant de l'acide clavulanique radiomarqué indiquent que 34-52, 25-27 et 16-33 % d'une dose du médicament sont excrétés respectivement dans les urines, les selles et l'air expiré.

Après administration orale d'une dose unique d'amoxicilline et de clavulanate de potassium chez des adultes ayant une fonction rénale normale, environ 50-73 % et 25-45 % des doses d'amoxicilline et d'acide clavulanique, respectivement, sont excrétés inchangés dans les urines en 6-8 heures. Dans une étude menée chez des adultes en bonne santé ayant reçu une dose orale unique de 250 mg d'amoxicilline et 125 mg d'acide clavulanique, les concentrations urinaires d'amoxicilline et d'acide clavulanique étaient en moyenne de 381 et 118 μg/mL, respectivement, dans les urines recueillies au cours des 2 premières heures suivant la prise.

Les concentrations sériques d'amoxicilline et d'acide clavulanique sont plus élevées et les demi-vies sériques plus longues chez les patients présentant une insuffisance rénale. Dans une étude menée chez des patients ayant une clairance de la créatinine de 9 mL/minute, les demi-vies sériques de l'amoxicilline et de l'acide clavulanique étaient respectivement de 7,5 et 4,3 heures. Le probénécide administré par voie orale peu avant, ou en même temps que, l'amoxicilline et le clavulanate de potassium inhibe de manière compétitive la sécrétion tubulaire rénale de l'amoxicilline et entraîne des concentrations sériques plus élevées et plus prolongées de ce médicament ; cependant, le probénécide n'affecte pas de manière notable la pharmacocinétique de l'acide clavulanique. L'amoxicilline et l'acide clavulanique sont toutes deux éliminées par hémodialyse.

Les fabricants indiquent que l'acide clavulanique est également éliminé par dialyse péritonéale. Seules des quantités minimes d'amoxicilline semblent être éliminées par dialyse péritonéale.

Chimie et stabilité

Chimie

L'amoxicilline et le clavulanate de potassium forment une association fixe d'amoxicilline trihydratée et de sel potassique de l'acide clavulanique. L'amoxicilline est une aminopénicilline. (Voir Amoxicilline 8:12.16.08.) Cette association fixe est également commercialisée sous forme de comprimés à libération prolongée contenant du trihydrate d'amoxicilline, le sel sodique d'amoxicilline ainsi que le sel potassique de l'acide clavulanique.

L'acide clavulanique est un inhibiteur de bêta-lactamase produit par fermentation de Streptomyces clavuligerus. L'acide clavulanique contient un noyau bêta-lactame et présente une structure proche de celle des pénicillines et des céphalosporines ; cependant, le noyau bêta-lactame de l'acide clavulanique est fusionné avec un noyau oxazolidine et non avec un noyau thiazolidine comme dans les pénicillines, ni avec un noyau dihydrothiazine comme dans les céphalosporines.

Bien que l'acide clavulanique ait une faible activité antibactérienne lorsqu'il est utilisé seul, son association avec certaines pénicillines ou céphalosporines (par exemple, amoxicilline, ampicilline, carbénicilline, céfopérazone, céfotaxime, pénicilline G, ticarcilline) produit un effet synergique qui élargit le spectre d'activité de la pénicilline ou de la céphalosporine contre de nombreuses souches bactériennes productrices de bêta-lactamase. En France, l'acide clavulanique et ses sels ne sont commercialisés que sous forme d'associations fixes avec d'autres médicaments.

L'amoxicilline et le clavulanate de potassium sont commercialisés pour administration orale sous forme de comprimés pelliculés contenant un ratio de 2:1 ou 4:1 d'amoxicilline par rapport à l'acide clavulanique ; sous forme de comprimés sécables contenant un ratio de 7:1 ; sous forme de comprimés à croquer avec un ratio de 4:1 ou 7:1 ; sous forme de comprimés à libération prolongée avec un ratio de 16:1 ; ou sous forme de poudre pour suspension buvable contenant des ratios de 4:1, 7:1 ou 14:1.

Bien que les spécialités commercialisées d'amoxicilline et de clavulanate de potassium contiennent l'amoxicilline sous forme trihydratée et l'acide clavulanique sous forme de sel potassique, la teneur en amoxicilline est calculée sur la base anhydre et celle du clavulanate de potassium est exprimée en acide clavulanique.

L'amoxicilline est une poudre cristalline blanche, pratiquement inodore, et peu soluble dans l'eau. Le clavulanate de potassium est une poudre cristalline blanc cassé, très soluble dans l'eau et légèrement soluble dans l'alcool à température ambiante. L'acide clavulanique a un pKa de 2,7.

Chaque comprimé pelliculé d'amoxicilline et de clavulanate de potassium contenant 250 ou 500 mg d'amoxicilline et 125 mg d'acide clavulanique, ou chaque comprimé sécable contenant 875 mg d'amoxicilline et 125 mg d'acide clavulanique, contient 0,63 mEq de potassium. Après reconstitution selon les instructions, chaque 5 mL de suspension buvable d'amoxicilline et de clavulanate de potassium contenant 125, 200, 250, 400, ou 600 mg d'amoxicilline contient respectivement 0,16, 0,14, 0,32, 0,29, ou 0,23 mEq de potassium.

Chaque comprimé à croquer d'amoxicilline et de clavulanate de potassium contenant 125, 200, 250, 400, ou 600 mg d'amoxicilline contient respectivement 0,16, 0,14, 0,32, ou 0,29 mEq de potassium.

Chaque comprimé à libération prolongée d'amoxicilline et de clavulanate de potassium contenant 1 g d'amoxicilline contient 0,32 mEq de potassium et 1,27 mEq de sodium. Après reconstitution selon les instructions, les suspensions buvables ont un pH de 4,8-6,8.

Les comprimés à croquer d'amoxicilline et de clavulanate de potassium contenant 200, 400, ou 600 mg d'amoxicilline, ainsi que la suspension buvable contenant 200 ou 400 mg d'amoxicilline par 5 mL, contiennent de l'aspartame ; après métabolisation de l'aspartame dans le tube digestif, chaque comprimé à croquer de 200 ou 400 mg fournit respectivement 2,1 ou 4,2 mg de phénylalanine, et chaque 5 mL de suspension buvable d'amoxicilline et de clavulanate de potassium contenant 200, 400, ou 600 mg d'amoxicilline fournit 7 mg de phénylalanine.

Stabilité

Les comprimés pelliculés, les comprimés sécables, les comprimés à croquer, les comprimés à libération prolongée et la poudre pour suspension buvable d'amoxicilline et de clavulanate de potassium commercialisés doivent être conservés dans des contenants hermétiques à une température de 25°C ou moins ; il faut éviter une exposition à une humidité excessive. Après reconstitution, les suspensions buvables d'amoxicilline et de clavulanate de potassium doivent être conservées à 2-8°C, et toute suspension non utilisée doit être jetée après 10 jours.