Chloromycetin (Chloramphénicol)

Antibiotique chloramphénicol

Le chloramphénicol est un antibiotique synthétique actif in vitro contre de nombreuses bactéries aérobies à Gram positif et à Gram négatif.

Utilisations

Le chloramphénicol doit être utilisé uniquement pour traiter des infections graves causées par des bactéries ou des rickettsies sensibles, lorsque des antibiotiques potentiellement moins toxiques sont inefficaces ou contre-indiqués. Il ne doit pas être utilisé pour traiter des infections bénignes, en prévention des infections bactériennes, ni lorsqu'il n'est pas indiqué, par exemple en cas de rhume, de grippe ou d'angine. Avant de commencer le traitement, des prélèvements appropriés doivent être réalisés afin d'identifier le germe en cause et d'effectuer des tests de sensibilité in vitro. Le traitement par chloramphénicol peut être débuté en attendant les résultats, mais il doit être arrêté si les tests montrent que le germe est résistant au chloramphénicol ou sensible à des antibiotiques potentiellement moins toxiques.

Fièvre typhoïde et autres infections à Salmonella

Le chloramphénicol est utilisé dans le traitement de la fièvre typhoïde (fièvre entérique) causée par des Salmonella Typhi sensibles. Différents anti-infectieux ont été utilisés pour traiter la fièvre typhoïde, notamment le chloramphénicol, l'ampicilline, l'amoxicilline, le co-trimoxazole, le céfotaxime, la ceftriaxone, les fluoroquinolones et l'azithromycine.

Des souches multirésistantes de S. Typhi (c'est-à-dire résistantes à l'ampicilline, au chloramphénicol et/ou au co-trimoxazole) ont été signalées de plus en plus ხშირად, et une céphalosporine de troisième génération (par exemple, ceftriaxone, cefotaxime) ou une fluoroquinolone (par exemple, ciprofloxacine, ofloxacine) sont considérées comme les traitements de choix pour la fièvre typhoïde ou d'autres infections graves connues ou suspectées dues à ces souches. Bien que l'apyrésie soit rapportée comme plus rapide avec le chloramphénicol qu'avec l'ampicilline, quelques études contrôlées indiquent que la réponse est plus lente avec le chloramphénicol qu'avec l'amoxicilline.

Quelques données suggèrent qu'environ 10 % des patients recevant du chloramphénicol pour traiter une fièvre typhoïde deviennent porteurs temporaires ou permanents de S. Typhi. L'amoxicilline, le co-trimoxazole ou une fluoroquinolone (par exemple, ciprofloxacine) sont généralement les traitements de choix de l'état de porteur typhoïdien ; le chloramphénicol ne doit pas être utilisé chez les porteurs de S. Typhi.

Méningite

Le chloramphénicol est utilisé pour traiter les méningites causées par des bactéries sensibles, y compris des souches sensibles de Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae ou Streptococcus pneumoniae. Cependant, il n'est pas considéré comme un traitement de premier choix et n'est généralement utilisé que lorsque les pénicillines et les céphalosporines sont contre-indiquées ou inefficaces.

Le chloramphénicol ne doit pas être utilisé pour traiter les méningites causées par des bacilles à Gram négatif et, malgré une activité in vitro contre Listeria monocytogenes, il est habituellement inefficace dans les méningites dues à cet organisme.

Alors qu'un traitement associant ampicilline IV et chloramphénicol IV était autrefois considéré comme un schéma de choix pour le traitement probabiliste de la méningite chez les enfants et les nourrissons âgés d'un mois ou plus, la plupart des cliniciens recommandent désormais l'association de l'ampicilline IV avec soit la ceftriaxone IV, soit le cefotaxime IV dans cette tranche d'âge.

En attendant les résultats des cultures de LCR et des tests de sensibilité in vitro, le traitement anti-infectieux probabiliste le plus adapté en cas de suspicion de méningite bactérienne doit être choisi en fonction des résultats de la coloration de Gram et des tests antigéniques sur le LCR, de l'âge du patient, des agents pathogènes les plus probables, de la source de l'infection ainsi que des profils actuels de résistance bactérienne à l'hôpital et dans la communauté locale.

Lorsque les résultats des cultures et des tests de sensibilité sont disponibles et que le pathogène est identifié, le traitement probabiliste doit être modifié si nécessaire afin d'administrer le traitement le plus efficace.

Le chloramphénicol est utilisé comme alternative aux pénicillines et aux céphalosporines dans les méningites causées par S. pneumoniae sensible à la pénicilline. Toutefois, des échecs thérapeutiques ont été rapportés avec le chloramphénicol dans des infections causées par des souches de S. pneumoniae résistantes à la pénicilline, malgré une sensibilité in vitro.

Il a été suggéré que le chloramphénicol n'avait dans ces cas qu'une activité bactériostatique, et qu'il ne devrait probablement être utilisé dans les méningites causées par des S. pneumoniae résistants à la pénicilline que si les tests in vitro montrent que la concentration bactéricide minimale (CBM) est de 4 mcg/mL ou moins. Compte tenu du manque de données suffisantes sur l'efficacité du chloramphénicol associé à d'autres anti-infectieux dans les méningites causées par des S. pneumoniae résistants à la pénicilline, les recommandations cliniques françaises ne préconisent généralement pas ces schémas pour ce type d'infection.

Pour plus d'informations sur le traitement des méningites causées par S. pneumoniae, y compris les souches à sensibilité réduite aux pénicillines et/ou aux céphalosporines, voir Méningite causée par Streptococcus pneumoniae sous Utilisations : Méningite et autres infections du SNC dans Ceftriaxone 8:12.06.

Le chloramphénicol peut être utilisé comme alternative aux pénicillines et aux céphalosporines dans les méningites causées par des H. influenzae producteurs ou non de bêta-lactamase. Bien que des souches de H. influenzae résistantes au chloramphénicol aient été signalées dans certaines régions du monde, elles restent relativement rares en France. Même si la ceftriaxone ou le cefotaxime sont souvent proposés en traitement initial des méningites à H. influenzae, une association initiale d'ampicilline et de chloramphénicol a aussi été envisagée chez l'enfant atteint d'une méningite possiblement due à H. influenzae.

L'incidence des méningites à H. influenzae en France a fortement diminué depuis l'introduction des vaccins conjugués contre le type b d'H. influenzae. Bien que la pénicilline G IV soit considérée comme le traitement de choix des méningites à N. meningitidis, et la ceftriaxone ou le cefotaxime comme les alternatives privilégiées, en particulier pour les souches résistantes à la pénicilline, le chloramphénicol reste une alternative aux pénicillines et aux céphalosporines dans la méningite à N. meningitidis. Des souches de N. meningitidis résistantes au chloramphénicol ont été isolées chez certains patients atteints de méningite dans certaines régions et pourraient poser problème là où le chloramphénicol est couramment utilisé contre les méningites à méningocoque.

Anthrax

Le chloramphénicol est utilisé comme traitement alternatif dans l'anthrax. Les pénicillines par voie parentérale ont généralement été considérées comme les traitements de choix de l'anthrax naturel ou endémique causé par des souches sensibles de Bacillus anthracis, y compris les formes gastro-intestinales, inhalées ou méningées cliniquement apparentes, ainsi que la septicémie anthraxique, même si la ciprofloxacine IV ou la doxycycline IV sont également recommandées.

Le chloramphénicol est proposé comme alternative à la pénicilline G chez les patients hypersensibles aux pénicillines, notamment en cas d'anthrax avec atteinte méningée. En cas d'anthrax inhalé après exposition à des spores de B. anthracis dans un contexte de bioterrorisme, les recommandations françaises de santé publique soutiennent généralement la mise en route d'un traitement parentéral associant plusieurs médicaments, comprenant la ciprofloxacine ou la doxycycline, plus un ou deux anti-infectieux supplémentaires potentiellement actifs.

D'après les données in vitro, les médicaments proposés en complément de la ciprofloxacine ou de la doxycycline comprennent le chloramphénicol, la clindamycine, la rifampicine, la vancomycine, la clarithromycine, l'imipénem, la pénicilline ou l'ampicilline. Si une méningite est confirmée ou suspectée, certains cliniciens suggèrent un traitement associant plusieurs médicaments, avec la ciprofloxacine plutôt que la doxycycline, plus le chloramphénicol, la rifampicine ou la pénicilline.

Des données montrent que le chloramphénicol a une activité in vitro contre B. anthracis. En revanche, il existe peu ou pas de données cliniques sur son utilisation dans l'anthrax, et son efficacité n'a pas été évaluée dans des études chez l'humain ou l'animal. Un traitement anti-infectieux IV est recommandé en première intention dans l'anthrax gastro-intestinal, inhalé ou méningé cliniquement apparent, ainsi que dans la septicémie anthraxique. Il est aussi indiqué dans l'anthrax cutané lorsqu'il existe des signes d'atteinte systémique, un œdème important ou des lésions de la tête et du cou. Pour plus d'informations sur le traitement de l'anthrax et sur la prophylaxie après exposition à des spores d'anthrax, voir Utilisations : Anthrax, dans Ciprofloxacine 8:12.18.

Infections à rickettsies

Bien que les tétracyclines soient généralement les traitements de choix de la fièvre pourprée des montagnes Rocheuses et d'autres infections à rickettsies, le chloramphénicol est utilisé lorsqu'elles ne peuvent pas l'être. Il est généralement considéré comme le traitement de choix des infections à rickettsies chez les enfants de moins de 8 ans et chez les femmes enceintes (voir Précautions : Grossesse et allaitement), car les tétracyclines doivent être évitées chez ces patients. Cependant, certains cliniciens recommandent de mettre en balance le risque d'effets indésirables graves, parfois mortels, associés au chloramphénicol avec les risques des tétracyclines, par exemple la coloration des dents.

Infections bactériennes anaérobies et mixtes aérobies-anaérobies

Le chloramphénicol a été utilisé dans des infections bactériennes anaérobies oro-faciales, intra-abdominales ou des tissus mous, mais il est généralement réservé aux situations où d'autres anti-infectieux appropriés, comme le métronidazole ou la clindamycine, sont contre-indiqués ou inefficaces. Certains cliniciens estiment qu'il peut être utilisé comme alternative dans les infections causées par Clostridium perfringens, Fusobacterium ou Bacteroides lorsque les traitements de premier choix et d'autres alternatives moins toxiques ne peuvent pas être utilisés.

Choléra

Le chloramphénicol a été utilisé en complément du remplacement des liquides et des électrolytes dans le choléra (Vibrio cholerae). Bien que les tétracyclines soient considérées comme les traitements de choix, les fluoroquinolones, la furazolidone, le co-trimoxazole ou le chloramphénicol sont considérés comme des alternatives.

Infections à Burkholderia : mélioïdose

Le chloramphénicol est utilisé en association avec la doxycycline et le co-trimoxazole dans la mélioïdose, une maladie potentiellement mortelle causée par Burkholderia pseudomallei (anciennement Pseudomonas pseudomallei). B. pseudomallei est un bacille aérobie à Gram négatif non fermentant, résistant à de nombreux anti-infectieux. Pour de nombreux cliniciens, la ceftazidime en monothérapie est le traitement de choix des formes sévères de mélioïdose et est associée à une mortalité plus faible qu'un traitement triple associant chloramphénicol IV, doxycycline orale et co-trimoxazole oral.

Parmi les autres traitements recommandés comme alternatives figurent l'amoxicilline/acide clavulanique, l'imipénem ou le méropénem. B. pseudomallei est difficile à éradiquer et les rechutes sont fréquentes. Le traitement est donc habituellement poursuivi pendant 6 semaines à 6 mois ou, autre option, un traitement parentéral, par exemple la ceftazidime, est administré pendant au moins 1 à 2 semaines, puis relayé par un traitement oral, par exemple l'amoxicilline/acide clavulanique, pendant au moins 3 à 6 mois.

Farcy

Certains cliniciens suggèrent que le chloramphénicol et la streptomycine peuvent être utilisés comme alternative à la tétracycline et à la streptomycine dans le farcy causé par B. mallei (anciennement Pseudomonas mallei).

Infections à Burkholderia cepacia

Certains cliniciens suggèrent que le chloramphénicol peut être utilisé dans les infections causées par Burkholderia cepacia (anciennement Pseudomonas cepacia). Les patients atteints de mucoviscidose sont souvent colonisés par B. cepacia, avec ou sans colonisation par Pseudomonas aeruginosa. En outre, B. cepacia est reconnue comme une cause de pneumonie nosocomiale chez les patients immunodéprimés. Il s'agit d'un bacille aérobie à Gram négatif non fermentant, résistant à de nombreux anti-infectieux, et aucun schéma thérapeutique n'a été identifié comme capable d'éradiquer de façon fiable le germe chez les patients colonisés atteints de mucoviscidose. Certains cliniciens considèrent le co-trimoxazole comme le traitement de choix et la ceftazidime, le chloramphénicol et l'imipénem comme des alternatives.

Peste

Le chloramphénicol est utilisé comme traitement alternatif dans la peste causée par Yersinia pestis. La streptomycine, ou la gentamicine, est généralement considérée comme le traitement de choix. Lorsque les aminosides ne peuvent pas être utilisés, les alternatives comprennent la doxycycline ou la tétracycline, le chloramphénicol, ou le co-trimoxazole, qui semble moins efficace que les autres alternatives ; sur la base des données in vitro et animales, la ciprofloxacine, ou une autre fluoroquinolone, est également recommandée comme alternative. Le chloramphénicol est généralement considéré comme le traitement de choix de la méningite pesteuse. Les schémas recommandés pour la peste bubonique, septicémique ou pulmonaire naturelle sont également recommandés après exposition dans un contexte de guerre biologique ou de bioterrorisme.

De telles expositions entraîneraient le plus souvent une peste pulmonaire primitive. Un traitement rapide, dans les 18-24 heures suivant le début des symptômes, est essentiel. Certains experts recommandent de commencer un traitement parentéral par streptomycine ou gentamicine, ou à défaut par doxycycline, ciprofloxacine ou chloramphénicol, avec un relais oral par doxycycline ou ciprofloxacine lorsque l'état du patient s'améliore ou si le traitement parentéral n'est pas disponible.

Une prophylaxie post-exposition est recommandée après des expositions à haut risque. Un traitement oral par doxycycline ou ciprofloxacine est généralement recommandé à titre préventif. Bien que certains experts suggèrent le chloramphénicol oral comme alternative, cette forme n'est généralement pas commercialisée en France.

Tularémie

Le chloramphénicol est utilisé comme alternative à la streptomycine, ou à la gentamicine, dans la tularémie causée par Francisella tularensis. D'autres alternatives comprennent les tétracyclines, notamment la doxycycline, ou la ciprofloxacine. La gentamicine peut être aussi efficace que la streptomycine, mais les rechutes cliniques sont plus fréquentes avec les tétracyclines ou le chloramphénicol.

Les schémas thérapeutiques recommandés pour la tularémie endémique sont aussi recommandés après exposition dans un contexte de guerre biologique ou de bioterrorisme ; toutefois, l'apparition de souches résistantes à la streptomycine dans ce contexte doit être prise en compte.

Ces expositions entraîneraient le plus souvent une tularémie inhalée avec pleuropneumonie, bien que l'infection puisse aussi survenir par la peau, les muqueuses ou le tractus gastro-intestinal. Pour la prophylaxie post-exposition, voir Utilisations : Tularémie, dans la Présentation générale des tétracyclines 8:12.

Brucellose

Dans la brucellose, certains cliniciens suggèrent le chloramphénicol, avec ou sans streptomycine, comme alternative aux tétracyclines lorsque celles-ci ne peuvent pas être utilisées. Cependant, l'AAP recommande le co-trimoxazole, avec ou sans rifampicine, chez les enfants de moins de 8 ans qui ne peuvent pas recevoir de tétracyclines.

Ehrlichiose

Le chloramphénicol a été utilisé chez certains patients atteints d'ehrlichiose causée par Ehrlichia chaffeensis ou E. canis. Alors que certains cliniciens le proposent comme alternative lorsque les tétracyclines sont contre-indiquées, d'autres soulignent que son efficacité n'a pas été établie. Chez les enfants de moins de 8 ans, les bénéfices et les risques d'un traitement court par doxycycline justifient généralement son utilisation, notamment parce que le chloramphénicol oral n'est généralement pas commercialisé en France.

Le fabricant indique que la posologie IV habituelle chez les nouveau-nés et les enfants dont la fonction hépatique et/ou rénale est suspectée immature est de 25 mg/kg/jour. L'AAP recommande 50-100 mg/kg/jour en 4 doses fractionnées pour les infections sévères chez les enfants et les nourrissons d'un mois ou plus. Si le chloramphénicol est utilisé pour une méningite ou une autre infection grave causée par Streptococcus pneumoniae, l'AAP recommande 75-100 mg/kg/jour en doses fractionnées toutes les 6 heures. Pour les utilisations ophtalmiques, voir 52:04.04.

Posologie et administration

Reconstitution et administration

Le succinate sodique de chloramphénicol s'administre par voie IV. Bien qu'il ait aussi été administré par voie IM, la plupart des cliniciens recommandent d'éviter cette voie, car elle peut être moins efficace.

Le chloramphénicol a aussi été administré par voie orale sous forme de base ou de chloramphénicol palmitate ; toutefois, les formes orales ne sont généralement pas commercialisées en France. Pour l'administration IV, le succinate sodique de chloramphénicol est reconstitué en ajoutant 10 mL d'un diluant aqueux, par exemple de l'eau stérile pour injection ou une solution de dextrose à 5 %, à un flacon contenant 1 g, afin d'obtenir une solution à 100 mg/mL exprimée en chloramphénicol. La dose calculée doit être injectée en au moins 1 minute.

Posologie

La posologie du succinate sodique de chloramphénicol est exprimée en équivalent chloramphénicol. En raison de la faible marge entre les concentrations plasmatiques thérapeutiques et toxiques, et des différences interindividuelles de métabolisme et d'élimination, de nombreux cliniciens recommandent de surveiller les concentrations plasmatiques chez tous les patients recevant ce médicament. En général, la posologie doit être ajustée pour maintenir des concentrations plasmatiques de 5 à 20 mcg/mL.

Le chloramphénicol doit être administré pendant le temps nécessaire pour éradiquer l'infection avec un risque faible, voire nul, de rechute, et les traitements répétés doivent être évités si possible.

Posologie générale

La dose IV habituelle chez l'adulte et chez l'enfant ayant une fonction rénale et hépatique normale est de 50 mg/kg/jour en doses égales, administrées toutes les 6 heures. Pour les infections causées par des organismes moins sensibles, ou lorsqu'il est nécessaire d'obtenir des concentrations adéquates dans le LCR, une dose pouvant aller jusqu'à 100 mg/kg/jour peut être nécessaire ; toutefois, en raison du risque de concentrations plasmatiques toxiques à 100 mg/kg/jour, certains cliniciens suggèrent une dose initiale de 75 mg/kg/jour. La dose doit être ramenée à 50 mg/kg/jour dès que possible.

Fièvre typhoïde

Dans la fièvre typhoïde, chez l'adulte comme chez l'enfant, le chloramphénicol est généralement administré à la dose de 50 mg/kg/jour en doses fractionnées toutes les 6 heures pendant 14 à 15 jours.

Anthrax

Lorsqu'il est utilisé comme alternative dans l'anthrax, certains cliniciens recommandent une dose IV de 50-100 mg/kg/jour en 4 doses fractionnées chez l'adulte et de 50-75 mg/kg/jour en 4 doses fractionnées chez l'enfant en cas d'anthrax gastro-intestinal, inhalé ou méningé cliniquement manifeste, ou de septicémie anthraxique. En cas de méningoencéphalite anthraxique, certains cliniciens recommandent 1 g IV toutes les 4 h. La durée du traitement est généralement d'au moins 2 semaines après la disparition des symptômes ; certains cliniciens recommandent 60 jours pour l'anthrax inhalé ou cutané après exposition à des spores dans un contexte de guerre biologique ou de bioterrorisme.

Peste

Pour la peste pulmonaire après exposition dans un contexte de guerre biologique ou de bioterrorisme, certains experts recommandent 25 mg/kg IV quatre fois par jour pendant 10 jours chez l'adulte et l'enfant de 2 ans ou plus. En cas de méningite pesteuse, certains experts recommandent une dose de charge IV de 25 mg/kg, suivie de 15 mg/kg IV quatre fois par jour pendant 10 à 14 jours.

Tularémie

En cas d'utilisation pour la tularémie après exposition dans un contexte de guerre biologique ou de bioterrorisme, certains experts recommandent 15 mg/kg IV quatre fois par jour pendant 14 à 21 jours.

Posologie en cas d'insuffisance rénale et hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance rénale et/ou hépatique, la dose doit être réduite en fonction du degré d'atteinte et guidée par les concentrations plasmatiques de chloramphénicol.

Précautions

Effets hématologiques

L'un des effets indésirables les plus graves du chloramphénicol est la dépression médullaire. Bien que rares, des dyscrasies sanguines comme l'anémie aplasique, l'anémie hypoplasique, la thrombocytopénie et la granulocytopénie ont été observées pendant ou après un traitement court ou prolongé.

Une anémie hémolytique a rarement été observée avec le chloramphénicol, et des cas d'hémoglobinurie paroxystique nocturne ont également été rapportés. De plus, des cas d'anémie aplasique ayant ensuite évolué vers une leucémie ont été signalés. Deux formes de dépression médullaire peuvent survenir.

Le premier type est une dépression médullaire irréversible, non liée à la dose, qui conduit à une anémie aplasique avec un taux de mortalité de 50 % ou plus, généralement à cause d'une hémorragie ou d'une infection. L'aplasie ou l'hypoplasie médullaire peut survenir après une seule dose, mais se développe plus souvent plusieurs semaines ou plusieurs mois après l'arrêt du traitement. Une pancytopénie est souvent observée au niveau périphérique, mais dans certains cas, une ou deux grandes lignées cellulaires seulement peuvent être touchées.

Le second type, plus fréquent, est lié à la dose et généralement réversible à l'arrêt du traitement. Il se caractérise par une anémie, une vacuolisation des cellules érythroïdes, une réticulocytopénie, une leucopénie, une thrombocytopénie, une augmentation du fer sérique et une augmentation de la capacité de fixation du fer sérique.

La dépression médullaire réversible survient régulièrement lorsque les concentrations plasmatiques atteignent 25 mcg/mL ou plus, ou lorsque la dose chez l'adulte dépasse 4 g par jour.

Syndrome gris

Un type de collapsus circulatoire, appelé syndrome gris, a été observé chez des nourrissons prématurés et des nouveau-nés recevant du chloramphénicol. Dans la plupart des cas, le traitement avait été commencé dans les 48 premières heures de vie ; toutefois, le syndrome gris a aussi été observé chez des enfants jusqu'à l'âge de 2 ans et chez des nourrissons nés de mères ayant reçu du chloramphénicol en fin de grossesse ou pendant le travail.

Les symptômes apparaissent généralement 2 à 9 jours après le début du traitement et comprennent un refus de s'alimenter, une distension abdominale avec ou sans vomissements, une cyanose pâle progressive et un collapsus vasomoteur pouvant s'accompagner d'une respiration irrégulière. Le décès peut survenir en quelques heures. Si le chloramphénicol est arrêté dès l'apparition des premiers symptômes, l'évolution peut être réversible avec une récupération complète. Le syndrome gris a été attribué à des concentrations élevées du médicament dues à une conjugaison et une excrétion altérées chez les nourrissons.

Effets sur le système nerveux

Des cas de névrite optique, rarement responsables de cécité, ont été rapportés après un traitement prolongé à forte dose. Les symptômes oculaires comprennent généralement une baisse bilatérale de l'acuité visuelle et des scotomes centraux. Des névrites périphériques ont également été observées. En cas de névrite optique ou périphérique, le chloramphénicol doit être arrêté immédiatement. D'autres réactions neurotoxiques occasionnelles comprennent des céphalées, une dépression mentale, une confusion et un délire.

Effets gastro-intestinaux et hépatiques

Les effets indésirables gastro-intestinaux, comme les nausées, vomissements, diarrhées, goût désagréable, glossite, stomatite, prurit anal et entérocolite, sont peu fréquents. Une jaunisse a rarement été rapportée.

Réactions de sensibilité

Des réactions d'hypersensibilité peuvent survenir, notamment fièvre, éruptions maculeuses ou vésiculaires, angio-œdème, urticaire, hémorragies de la peau, des muqueuses et des surfaces séreuses de l'intestin, de la vessie et de la bouche, ainsi que des réactions anaphylactoïdes. Des réactions de type Herxheimer ont été observées chez des patients atteints de fièvre typhoïde, probablement en raison de la libération d'endotoxines bactériennes.

Précautions et contre-indications

Des réactions graves, parfois mortelles, ont été rapportées. Les patients doivent être hospitalisés pendant le traitement afin de permettre des examens biologiques appropriés et une surveillance clinique.

En raison de la faible marge entre les doses efficaces et toxiques, ainsi que de la grande variabilité de la biodisponibilité et du métabolisme, de nombreux cliniciens recommandent de surveiller les concentrations plasmatiques chez tous les patients. En règle générale, il convient de maintenir des concentrations comprises entre 5 et 20 mcg/mL afin d'assurer l'efficacité tout en évitant la toxicité.

Des analyses hématologiques doivent être réalisées avant le traitement puis environ tous les 2 jours pendant celui-ci. Le médicament doit être arrêté en cas de réticulocytopénie, de leucopénie, de thrombocytopénie, d'anémie ou d'autres anomalies hématologiques attribuables au chloramphénicol. Les examens du sang périphérique ne permettent pas de prédire de façon fiable une dépression médullaire irréversible ni une anémie aplasique. En cas de névrite optique ou périphérique, arrêter immédiatement le traitement. Comme d'autres antibiotiques, le chloramphénicol peut favoriser la prolifération d'organismes non sensibles, y compris des champignons.

En cas de surinfection, un traitement approprié doit être instauré. Utiliser avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale et/ou hépatique, ainsi que chez les nouveau-nés et nourrissons dont les mécanismes métaboliques sont immatures ; surveiller étroitement les concentrations plasmatiques et réduire la dose en conséquence. Le chloramphénicol est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité ou de réactions toxiques liées à ce médicament.

Grossesse et allaitement

La sécurité d'utilisation pendant la grossesse n'a pas été établie. Comme le médicament traverse le placenta et passe dans le lait maternel, le chloramphénicol doit être utilisé avec une extrême prudence chez les femmes enceintes à terme ou en travail, ainsi que chez les femmes qui allaitent, en raison des effets toxiques potentiels, par exemple le syndrome gris, sur le fœtus ou l'enfant.

Interactions médicamenteuses

Effets sur la clairance hépatique des médicaments

Le chloramphénicol peut interférer avec la biotransformation de la chlorpropamide, du dicoumarol, de la phénytoïne et du tolbutamide en inhibant les enzymes microsomales. Il faut envisager un allongement de la demi-vie et une majoration des effets de ces médicaments, ainsi que d'autres médicaments métabolisés par le foie ; les doses doivent être ajustées en conséquence. De plus, le chloramphénicol peut prolonger le temps de prothrombine chez les patients sous anticoagulants en interférant avec la production de vitamine K par les bactéries intestinales.

Phénobarbital

L'administration concomitante peut diminuer les concentrations plasmatiques de chloramphénicol ; il convient donc de surveiller les concentrations chez les patients recevant les deux traitements.

Médicaments antianémiques

Lorsqu'il est administré en même temps que le fer, la vitamine B12 ou l'acide folique, le chloramphénicol peut retarder la réponse au traitement. Si possible, éviter le chloramphénicol chez les patients anémiques recevant ces traitements.

Agents anti-infectieux

Il a été rapporté que le chloramphénicol antagonise l'activité bactéricide des pénicillines et des aminosides in vitro, et certains cliniciens recommandent de ne pas les utiliser en même temps. Toutefois, aucun antagonisme in vivo n'a été démontré, et le chloramphénicol a été utilisé avec succès avec l'ampicilline, la pénicilline G ou les aminosides, sans perte apparente d'activité.

Bien que certaines études in vitro aient montré une activité additive ou synergique entre le chloramphénicol et certaines céphalosporines, des données plus récentes suggèrent un antagonisme, par exemple avec le céfopérazone, le céfotaxime, la ceftazidime et le céftriaxone, en particulier lorsque le chloramphénicol a été ajouté avant le bêta-lactamine. Au moins un cas d'antagonisme in vivo a été rapporté chez un nourrisson atteint de méningite à Salmonella enteritidis.

Par conséquent, l'association du chloramphénicol avec une céphalosporine est généralement déconseillée, surtout lorsqu'une activité bactéricide est importante. Le chloramphénicol peut également antagoniser in vitro l'activité bactéricide de l'aztréonam ; certains recommandent d'administrer le chloramphénicol quelques heures après l'aztréonam si une utilisation concomitante est nécessaire, bien que la nécessité de cette précaution n'ait pas été établie. La rifampicine peut diminuer les concentrations plasmatiques de chloramphénicol en induisant les enzymes microsomales hépatiques impliquées dans son métabolisme.

Agents myélosuppresseurs

Éviter l'administration concomitante avec d'autres médicaments susceptibles de provoquer une dépression médullaire.

Mécanisme d'action

Le chloramphénicol est généralement bactériostatique, mais il peut être bactéricide à forte concentration ou contre des organismes très sensibles. Le chloramphénicol sodium succinate est inactif tant qu'il n'a pas été hydrolysé en chloramphénicol libre ; cette hydrolyse se produit rapidement in vivo.

Le chloramphénicol inhibe la synthèse des protéines chez les organismes sensibles en se liant aux sous-unités ribosomiques 50S et en inhibant principalement la formation de la liaison peptidique. Son site d'action semble chevaucher celui de l'érythromycine, de la clindamycine, de la lincomycine, de l'oléandomycine et de la troléandomycine. Le chloramphénicol peut également inhiber la synthèse protéique dans les cellules mammifères à prolifération rapide ; une dépression médullaire réversible peut résulter de l'inhibition de la synthèse protéique mitochondriale dans les cellules de la moelle osseuse.

Le chloramphénicol a montré une activité immunosuppressive lorsqu'il est administré avant un stimulus antigénique ; la réponse en anticorps peut être moins affectée s'il est administré après l'exposition à l'antigène.

Spectre d'activité

Le chloramphénicol est actif in vitro contre de nombreuses bactéries aérobies à Gram positif, y compris Streptococcus pneumoniae et d'autres streptocoques, ainsi que contre de nombreuses bactéries aérobies à Gram négatif, y compris Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis, Salmonella, Proteus mirabilis, Burkholderia mallei, B. cepacia, Vibrio cholerae, Francisella tularensis, Yersinia pestis, Brucella et Shigella. Le chloramphénicol a une activité in vitro contre certains entérocoques résistants à la vancomycine, mais l'expérience est limitée et les résultats cliniques ont été variables. Il est également actif in vitro contre Bacillus anthracis.

Les anti-infectieux sont actifs contre la forme germée de B. anthracis, mais pas contre les spores. Les bactéries sensibles sont généralement inhibées par des concentrations de chloramphénicol de 0,1 à 20 mcg/mL ; des concentrations de 0,1 à 5 mcg/mL inhibent la plupart des souches sensibles de Salmonella, H. influenzae, S. pneumoniae et Neisseria. Les anaérobies sensibles sont généralement inhibés par 8 mcg/mL.

Tests de sensibilité in vitro

Le National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) indique que si les résultats montrent qu'un isolat est sensible, l'infection peut être traitée de façon appropriée avec les doses recommandées, sauf contre-indication. Si la sensibilité est intermédiaire, la CMI se rapproche des concentrations atteignables et les taux de réponse peuvent être plus faibles ; cette catégorie peut néanmoins avoir un intérêt clinique dans les sites où le médicament se concentre naturellement ou lorsque des doses plus élevées peuvent être utilisées. Si la souche est résistante, elle n'est pas inhibée par les concentrations systémiques atteignables et/ou les CMI suggèrent des mécanismes de résistance ; dans ce cas, l'efficacité n'a pas été fiable dans les études cliniques.

Tests de sensibilité par disque

Lorsqu'on utilise la diffusion sur disque, un disque contenant 30 mcg de chloramphénicol doit être utilisé. Selon les critères du NCCLS, pour les Staphylococcus, Enterococcus, Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa ou Acinetobacter, des zones de 18 mm ou plus sont considérées comme sensibles, 13-17 mm comme intermédiaires, et 12 mm ou moins comme résistantes. Avec le milieu de test Haemophilus (HTM), les Haemophilus présentant des zones de 29 mm ou plus sont sensibles, 26-28 mm intermédiaires, et 25 mm ou moins résistants. Sur gélose Mueller-Hinton avec 5 % de sang de mouton, S. pneumoniae avec une zone de 21 mm ou plus sont sensibles, et 20 mm ou moins résistants. Pour les streptocoques autres que S. pneumoniae, des zones de 21 mm ou plus sont sensibles, 18-20 mm intermédiaires, et 17 mm ou moins résistantes.

Tests de sensibilité par dilution

Selon les critères du NCCLS, les Staphylococcus, Enterococcus, Enterobacteriaceae, P. aeruginosa et les autres bacilles à Gram négatif non-Enterobacteriaceae, par exemple d'autres Pseudomonas spp., Acinetobacter et Stenotrophomonas maltophilia, avec des CMI de 8 mcg/mL ou moins sont sensibles, 16 mcg/mL intermédiaires, et 32 mcg/mL ou plus résistants. Selon le HTM, les Haemophilus avec des CMI de 2 mcg/mL ou moins sont sensibles, 4 mcg/mL intermédiaires, et 8 mcg/mL ou plus résistants. Sur bouillon Mueller-Hinton ajusté en cations avec du sang de cheval lysé, S. pneumoniae avec des CMI de 4 mcg/mL ou moins sont sensibles, et 8 mcg/mL ou plus résistants. Les streptocoques autres que S. pneumoniae avec des CMI de 4 mcg/mL ou moins sont sensibles, 8 mcg/mL intermédiaires, et 16 mcg/mL ou plus résistants.

Résistance

Des résistances naturelles et acquises au chloramphénicol ont été démontrées in vitro et in vivo chez des souches de staphylocoques, Salmonella, Shigella et Escherichia coli. Des souches résistantes de H. influenzae, S. pneumoniae ou N. meningitidis ont rarement été rapportées. In vitro, la résistance peut être induite progressivement. Elle est en partie due à un facteur plasmidique acquis par conjugaison, qui permet l'acétylation, donc l'inactivation, du chloramphénicol ; la résistance à d'autres agents, par exemple les aminosides, sulfamides ou tétracyclines, peut être transférée sur le même plasmide.

Les résultats d'une étude in vitro portant sur des souches cliniques de N. meningitidis résistantes au chloramphénicol suggèrent que cette résistance était due à la production de chloramphénicol acétyltransférase (CAT). Ces souches étaient également résistantes à la streptomycine et aux sulfamides, mais sensibles aux pénicillines, céphalosporines, tétracyclines, macrolides, rifampicine et quinolones.

Pharmacocinétique

Absorption

Après administration IV de chloramphénicol sodium succinate, on observe une variation interindividuelle importante des concentrations plasmatiques chez l'adulte, l'enfant et le nouveau-né.

Le chloramphénicol sodium succinate est hydrolysé in vivo en chloramphénicol actif, probablement par des estérases présentes dans le foie, les reins et les poumons. La vitesse et l'ampleur de cette hydrolyse sont très variables.

La biodisponibilité après administration IV dépend aussi de la clairance rénale de l'ester succinate, elle-même très variable. Dans une étude, après une dose IV unique de 1 g chez des adultes sains, la concentration plasmatique de chloramphénicol variait de 4,9 à 12 mcg/mL à 1 heure, puis de 0 à 5 mcg/mL à 4 heures.

Distribution

Le chloramphénicol est largement distribué dans la plupart des tissus et liquides, notamment la salive, le liquide d'ascite, le liquide pleural, le liquide synovial, ainsi que les humeurs aqueuse et vitrée. Les concentrations les plus élevées se trouvent dans le foie et les reins.

Les concentrations dans le LCR sont rapportées comme représentant 21 à 50 % des concentrations plasmatiques concomitantes chez les patients dont les méninges ne sont pas enflammées, et 45 à 89 % chez ceux dont les méninges sont enflammées.

Le chloramphénicol traverse le placenta ; les concentrations plasmatiques fœtales peuvent représenter 30 à 80 % des concentrations maternelles concomitantes. Le médicament passe également dans le lait.

Le chloramphénicol est lié à environ 60 % aux protéines plasmatiques.

Élimination

La demi-vie plasmatique chez les adultes ayant une fonction rénale et hépatique normale est de 1,5 à 4 heures. Chez les prématurés et les nouveau-nés, les mécanismes de conjugaison en glucuronides et d'excrétion rénale étant immatures, les doses habituelles peuvent entraîner des concentrations plasmatiques élevées et prolongées.

La demi-vie est de 24 heures ou plus chez les nourrissons âgés de 1 à 2 jours, et d'environ 10 heures chez ceux âgés de 10 à 16 jours. La demi-vie est prolongée chez les patients présentant une fonction hépatique très altérée. En cas d'insuffisance rénale, la demi-vie du médicament parent n'est pas significativement prolongée, même si celle des conjugués inactifs peut l'être.

Les concentrations plasmatiques peuvent être augmentées en cas d'insuffisance rénale après administration IV de chloramphénicol sodium succinate, car l'excrétion rénale de l'ester succinate est réduite. Le chloramphénicol est inactivé principalement dans le foie par la glucuronyltransférase. Chez les adultes ayant une fonction rénale et hépatique normale, environ 68 à 99 % d'une dose orale unique sont excrétés dans les urines en 3 jours ; 5 à 15 % sont excrétés inchangés par filtration glomérulaire, le reste sous forme de métabolites inactifs, principalement le glucuronide.

Après administration IV de chloramphénicol sodium succinate chez l'adulte ayant une fonction rénale et hépatique normale, environ 30 % de la dose sont excrétés inchangés dans les urines ; cette fraction varie considérablement et peut aller de 6 à 80 % chez les nouveau-nés et les enfants. Le probénécide n'a pas d'effet sur l'excrétion du chloramphénicol.

De petites quantités sont excrétées inchangées dans la bile et les selles. Les concentrations plasmatiques ne sont pas affectées par la dialyse péritonéale ; seules de petites quantités sont éliminées par hémodialyse. Le médicament semble être éliminé par hémoperfusion sur charbon actif.

Chimie et stabilité

Chimie

Le chloramphénicol, initialement isolé de Streptomyces venezuelae, est désormais produit par synthèse. Il se présente sous forme de cristaux fins blancs à grisâtres ou jaunâtres, a une solubilité d'environ 2,5 mg/mL dans l'eau à 25°C, et est très soluble dans l'alcool. Le pKa est de 5,5. Le chloramphénicol sodium succinate se présente sous forme de poudre blanche à jaune clair et est très soluble dans l'eau et l'alcool. Le chloramphénicol sodium succinate contient environ 2,3 mEq de sodium par gramme de chloramphénicol.

Stabilité

La poudre stérile pour injection de chloramphénicol sodium succinate doit être conservée entre 15 et 25°C. Après reconstitution avec de l'eau stérile pour injection, une solution contenant 100 mg/mL a un pH de 6,4 à 7,0 et reste stable pendant 30 jours à température ambiante. Les solutions troubles ne doivent pas être utilisées.

Le chloramphénicol a été signalé comme physiquement incompatible avec de nombreux médicaments ; la compatibilité dépend de facteurs tels que les concentrations, les diluants, le pH et la température. Consultez les références spécialisées pour les informations de compatibilité.