Ciloxan solution ophtalmique (Ciprofloxacine)

La ciprofloxacine est généralement bien tolérée, et ses effets indésirables sont comparables à ceux observés avec d'autres quinolones anti-infectieuses (p. ex., norfloxacine, ofloxacine). En France, ces éléments de tolérance sont à prendre en compte lors de la prescription courante et du suivi en dermatologie ou en soins primaires, lorsque les patients sont surveillés pour les effets secondaires les plus fréquents. Des effets indésirables ont été rapportés chez 5-14 % des patients traités par ciprofloxacine, et ils ont été suffisamment importants pour nécessiter l'arrêt du traitement chez 2-3,5 % d'entre eux. Les effets indésirables les plus fréquents touchent le tractus gastro-intestinal (GI) ou le système nerveux central (SNC) ; ceux qui conduisent à l'arrêt du traitement concernent eux aussi principalement ces deux systèmes.

Les données actuellement disponibles sur les effets indésirables de la ciprofloxacine chez les personnes recevant une prophylaxie post-exposition contre l'anthrax sont limitées. À la suite d'un questionnaire remis à 490 de ces personnes en Floride vers le 7e ou le 14e jour de prophylaxie anti-infectieuse, 19 % ont consulté un médecin pour un effet indésirable lié à l'anti-infectieux ou ont signalé un ou plusieurs des symptômes suivants : prurit, difficultés respiratoires, ou gonflement du visage, du cou ou de la gorge.

Bien que la proportion de patients de ce sous-groupe ayant reçu de la ciprofloxacine plutôt qu'un autre anti-infectieux n'ait pas été précisée, 86 % de l'ensemble des patients (c'est-à-dire ceux qui ont répondu ou non au questionnaire) ont reçu de la ciprofloxacine et 80 % ont poursuivi la prophylaxie au-delà de 14 jours. Dans une évaluation épidémiologique portant sur 8424 employés postaux à qui une prophylaxie de 60 jours contre l'anthrax était proposée et qui ont reçu un questionnaire dans le New Jersey, à New York et dans le district de Columbia entre les jours 7 et 10 de prophylaxie anti-infectieuse, 5819 ont rempli le questionnaire ou y ont répondu avec aide, dont 3863 avaient commencé la prophylaxie (3428 par ciprofloxacine).

Parmi les personnes traitées par ciprofloxacine, 19 % ont signalé des nausées sévères, vomissements, diarrhée et/ou douleurs abdominales ; 14 % ont rapporté des syncopes, des vertiges et/ou des étourdissements ; 7 % des brûlures d'estomac ou un reflux acide ; 6 % des éruptions cutanées, de l'urticaire et/ou un prurit ; et 8 % ont interrompu le traitement par ce médicament (3 % en raison d'effets indésirables, 1 % par crainte d'en développer un, et 1 % parce qu'ils ne comprenaient pas bien la nécessité du traitement). Seuls 2 % des patients sous anti-infectieux ont consulté pour de possibles manifestations d'anaphylaxie, et aucun n'a dû être hospitalisé.

Effets gastro-intestinaux

Des nausées, une diarrhée, des vomissements ainsi que des douleurs ou une gêne abdominales ont été rapportés chez 2-10 % des patients recevant de la ciprofloxacine. Ces effets sont généralement légers et transitoires, et surviennent le plus souvent chez les patients âgés et/ou lors d'une utilisation à forte dose. Une anorexie, une dyspepsie, des flatulences, des érosions et saignements gastro-intestinaux, une dysphagie, un mauvais goût dans la bouche, une perforation intestinale, une sensibilité de la muqueuse buccale et une candidose buccale ont été rapportés chez moins de 1 % des patients recevant ce médicament.

Effets sur la flore fécale

La ciprofloxacine a un effet sélectif sur la flore intestinale normale. Bien que les fluoroquinolones, y compris la ciprofloxacine, soient relativement inactives contre Clostridium difficile in vitro, une diarrhée et une colite associées à C. difficile (également appelée colite pseudomembraneuse liée aux antibiotiques) ont été rapportées chez 1 % ou moins des patients traités par ces médicaments. De plus, la diarrhée et la colite associées à C. difficile induites par d'autres anti-infectieux (p. ex., ceftriaxone) se sont résolues chez plusieurs patients après l'arrêt de ces autres anti-infectieux et l'instauration d'un traitement par ciprofloxacine.

La raison de cette association relativement faible entre la ciprofloxacine et la colite n'est pas élucidée, mais pourrait être liée à l'obtention de concentrations fécales du médicament largement supérieures à la concentration minimale inhibitrice (CMI) de C. difficile et/ou à l'effet sélectif du médicament sur la flore GI normale. Il faut toutefois noter que l'introduction de la ciprofloxacine chez ces patients n'a pas forcément été à l'origine de la résolution de la colite, mais a simplement pu permettre cette amélioration après l'arrêt de l'anti-infectieux en cause.

Chez tout patient traité par ciprofloxacine qui présente une diarrhée, l'hypothèse d'une colite associée à C. difficile doit être envisagée. La diarrhée et la colite associées à C. difficile peuvent aller d'une forme légère à une forme potentiellement mortelle. Les formes légères peuvent répondre au simple arrêt de la ciprofloxacine, mais le diagnostic et la prise en charge des cas modérés à sévères doivent inclure des examens bactériologiques appropriés ainsi qu'un apport en liquides, électrolytes et protéines si nécessaire. En cas de colite modérée à sévère, ou si les symptômes ne sont pas soulagés après l'arrêt de la ciprofloxacine, un traitement anti-infectieux approprié (p. ex., métronidazole oral ou vancomycine) doit être administré. L'isolement du patient peut être recommandé. D'autres causes de colite doivent également être envisagées.

Le nombre total de bactéries anaérobies fécales normales n'est généralement pas modifié pendant ou après un traitement par ciprofloxacine. En revanche, le nombre total de bactéries aérobies fécales normales diminue dans les 2-5 jours suivant le début du traitement et revient en général au niveau d'avant traitement dans les 1-4 semaines après l'arrêt du médicament. La ciprofloxacine réduit généralement de façon marquée, voire élimine complètement, les Enterobacteriaceae fécales normales ; elle réduit dans une moindre mesure les bactéries aérobies à Gram positif normalement présentes dans les selles. Le traitement par ciprofloxacine ne semble pas modifier le nombre total de bactéries normales de la flore salivaire, y compris les streptocoques, les staphylocoques et les bactéries anaérobies.

Effets sur le système nerveux

Des céphalées et une agitation ont été rapportées chez environ 1-2 % des patients recevant de la ciprofloxacine. Des vertiges, étourdissements, insomnie, cauchemars, hallucinations, réaction maniaque, psychose toxique, irritabilité, tremblements, ataxie, convulsions, léthargie, somnolence, anxiété, nervosité, confusion, faiblesse, malaise, phobie, dépersonnalisation, dépression, idées ou comportements suicidaires, paresthésies et augmentation de la pression intracrânienne ont été signalés chez moins de 1 % des patients. Certaines de ces réactions peuvent survenir dès la première dose. En cas de convulsions ou d'autres réactions sévères du SNC pendant le traitement par ciprofloxacine, le médicament doit être arrêté et des mesures appropriées doivent être mises en place.

Certains effets indésirables touchant le SNC peuvent être liés au fait que la ciprofloxacine, comme d'autres fluoroquinolones, inhibe le gamma-aminobutyrique (GABA). De plus, il a été suggéré que certains effets stimulants sur le SNC rapportés chez les patients traités par ce médicament pourraient résulter de modifications, induites par la ciprofloxacine, de la pharmacocinétique de la caféine.

Réactions dermatologiques et de sensibilité

Une éruption légère et transitoire a été signalée chez 1-4 % des patients, et une éosinophilie, un prurit, une urticaire, une candidose cutanée, une hyperpigmentation, un érythème noueux, un angio-œdème ainsi qu'un œdème du visage, du cou, des lèvres, des conjonctives ou des mains ont été signalés chez moins de 1 %. Des rougeurs, de la fièvre, des frissons et une photosensibilité ont également été rapportés chez moins de 1 % des patients recevant ce médicament. Des réactions d'hypersensibilité sévères caractérisées par une éruption cutanée, de la fièvre, une éosinophilie, un ictère et une nécrose hépatique (y compris des cas mortels) ont été rarement rapportées chez des patients recevant de la ciprofloxacine et d'autres médicaments en même temps.

Un syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique) a été rarement rapporté chez des patients recevant de la ciprofloxacine. C'est pourquoi le fabricant recommande d'arrêter la ciprofloxacine dès le premier signe d'éruption cutanée ou de tout autre signe d'hypersensibilité. De plus, des réactions d'hypersensibilité graves et parfois fatales (anaphylactiques et anaphylactoïdes) sont survenues, parfois dès la première dose, chez des patients traités par des quinolones. Certaines réactions s'accompagnaient d'un collapsus cardiovasculaire, d'une perte de connaissance, de paresthésies, d'un œdème pharyngé ou facial, d'une dyspnée, d'une urticaire et/ou d'un prurit ; seuls quelques patients avaient des antécédents d'hypersensibilité.

Des données limitées laissent penser que la fréquence des réactions d'hypersensibilité sévères pourrait être plus élevée chez les patients atteints du syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) que chez les autres patients ; le ou les mécanismes exacts de ce risque accru n'ont pas été déterminés. En cas de réaction d'hypersensibilité sévère pendant un traitement par ciprofloxacine, le médicament doit être arrêté et le patient doit recevoir un traitement adapté (p. ex., adrénaline, corticostéroïdes, maintien de la perméabilité des voies aériennes, oxygène, maintien de la pression artérielle), selon les besoins.

Effets génito-urinaires

Des augmentations de la créatinine sérique et de l'azote uréique sanguin (BUN) sont survenues chez environ 1 % des patients recevant de la ciprofloxacine. Des néphrites interstitielles, néphrites, insuffisances rénales, dysuries, polyuries, rétentions urinaires, albuminuries, saignements urétraux, vaginites et acidoses ont été signalés chez moins de 1 % des patients. Chez au moins un patient, une insuffisance rénale aiguë associée à une néphrite interstitielle est survenue environ deux semaines après le début du traitement par ciprofloxacine, semblant correspondre à une réaction d'hypersensibilité ; une biopsie rénale a montré un œdème interstitiel marqué avec des infiltrats lymphocytaires étendus et quelques éosinophiles. De rares cas de cristallurie, cylindrurie et hématurie ont également été rapportés.

La cristallurie survient généralement chez les patients ayant des urines alcalines et recevant une dose élevée, et elle n'a pas été associée à des modifications de la fonction rénale. Le risque de formation de cristaux et de cristallurie chez les patients recevant les doses recommandées habituelles (250-750 mg) est faible si le pH urinaire se situe dans la plage usuelle (c'est-à-dire inférieur à 6,8). Les patients traités, en particulier à dose relativement élevée, doivent maintenir une hydratation suffisante ; par ailleurs, il faut éviter une urine alcaline.

Effets musculo-squelettiques

Des arthralgies, douleurs articulaires ou dorsales, inflammations articulaires, raideurs articulaires, courbatures, vascularites, douleurs cervicales ou thoraciques, et poussées de goutte ont été rapportées chez moins de 1 % des patients. Des ruptures du tendon d'Achille et d'autres tendons, nécessitant une réparation chirurgicale ou entraînant une invalidité prolongée, ont été signalées chez des patients traités par des fluoroquinolones, y compris la ciprofloxacine.

La ciprofloxacine doit être arrêtée chez tout patient présentant une douleur, une inflammation ou une rupture tendineuse. Comme la plupart des autres fluoroquinolones, la ciprofloxacine provoque une arthropathie chez les animaux immatures de plusieurs espèces. La ciprofloxacine a provoqué des lésions des articulations portantes chez de jeunes chiens et rats. Chez de jeunes beagles, la ciprofloxacine à 100 mg/kg pendant 4 semaines a provoqué des modifications articulaires dégénératives du genou ; à 30 mg/kg/jour, les effets étaient minimes, même si certaines atteintes des articulations portantes ont été observées à cette dose plus faible. La mise en décharge de l'articulation a réduit les lésions sans les empêcher totalement.

Les modifications morphologiques observées chez les animaux présentant une arthropathie induite par les quinolones comprennent des érosions du cartilage articulaire accompagnées d'un épanchement non inflammatoire sans cellules dans l'espace articulaire ; le cartilage ne peut pas se régénérer et peut devenir le point de départ d'une arthropathie déformante. De plus, les produits de dégradation du cartilage pourraient irriter la synoviale. Le lien entre ces effets observés chez l'animal et les symptômes rhumatologiques associés à l'utilisation de la ciprofloxacine chez l'humain n'est pas connu.

Effets hépatiques

Des augmentations des concentrations sériques des transaminases aspartate aminotransférase (AST ; anciennement SGOT) et alanine aminotransférase (ALT ; anciennement SGPT) ont été rapportées chez environ 2 % des patients. Des augmentations des phosphatases alcalines, de la lactate déshydrogénase (LDH), de la bilirubine et de la gamma-glutamyltransférase (GGT ; également appelée GGTP) ont été rapportées chez moins de 1 %. De rares insuffisances hépatiques fulminantes, parfois fatales, sont survenues chez des patients recevant de la ciprofloxacine.

Effets hématologiques

Une éosinophilie, une leucopénie, une neutropénie, une augmentation ou une diminution du nombre de plaquettes et une pancytopénie ont été rapportées chez moins de 1 % des patients. Une anémie, une diminution de l'hémoglobine, une augmentation des monocytes, une leucocytose et une diathèse hémorragique ont été rapportées chez moins de 1 %. Une maladie de von Willebrand acquise et transitoire a été rarement signalée ; la concentration en facteur VIII est revenue à des valeurs normales plusieurs mois (c'est-à-dire 5-6 mois) après l'arrêt du médicament.

Effets cardiovasculaires

Des palpitations, un flutter auriculaire, des extrasystoles ventriculaires, une syncope, une hypertension, une angine de poitrine, une douleur thoracique, un infarctus du myocarde, un arrêt cardiopulmonaire et une thrombose cérébrale ont été rapportés chez moins de 1 % des patients.

Effets locaux

Des effets indésirables locaux ont été signalés au site d'infusion après administration IV de ciprofloxacine. Ces réactions disparaissent généralement rapidement après la fin de l'infusion et ont été le plus souvent signalées lorsque les perfusions IV étaient administrées en 30 minutes ou moins. Le fabricant indique que ces réactions locales ne contre-indiquent pas une nouvelle administration IV, sauf si elles réapparaissent ou s'aggravent.

Autres effets indésirables

Des épistaxis, un œdème laryngé ou pulmonaire, un hoquet, une hémoptysie, une dyspnée, un bronchospasme et une embolie pulmonaire ont été rapportés chez moins de 1 % des patients. Une vision floue, des troubles visuels (p. ex., modification de la perception des couleurs, lumière perçue comme trop intense), une diminution de l'acuité visuelle, une diplopie et une douleur oculaire ont été rapportés chez moins de 1 % des patients recevant de la ciprofloxacine. Des acouphènes, une anosmie, une augmentation de l'amylase sérique, une diminution de la glycémie et une augmentation de l'acide urique sérique ont été rapportés rarement (c'est-à-dire chez moins de 0,1 % des patients).

Précautions et contre-indications

La cristallurie a été rapportée rarement. Bien qu'elle ne soit pas attendue aux doses recommandées habituelles, les patients doivent être invités à boire suffisamment de liquides afin d'assurer une bonne hydratation et un volume urinaire suffisant pendant le traitement par ciprofloxacine. Des mesures doivent également être prises pour éviter une urine alcaline, et la dose recommandée ne doit pas être dépassée.

Comme la ciprofloxacine peut provoquer une stimulation du SNC susceptible d'entraîner des tremblements, une agitation, des étourdissements, une confusion mentale, une psychose toxique et/ou des convulsions, ce médicament doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des troubles connus ou suspectés du SNC (p. ex., artériosclérose cérébrale sévère, épilepsie) qui prédisposent aux convulsions ou abaissent le seuil convulsivant, ainsi qu'en présence d'autres facteurs (p. ex., certains traitements médicamenteux, insuffisance rénale) pouvant aussi l'abaisser. Les patients doivent être informés que la ciprofloxacine peut provoquer des vertiges ou des étourdissements, et leur sensibilité individuelle doit être évaluée avant de conduire un véhicule, d'utiliser des machines ou de pratiquer des activités nécessitant vigilance et coordination.

Les patients recevant en même temps un dérivé de la théophylline ou de la caféine peuvent également présenter un risque accru de ces effets sur le SNC. Des réactions graves et fatales, notamment un arrêt cardiaque, des convulsions, un état de mal épileptique et une insuffisance respiratoire, ont été rapportées lors d'une association entre théophylline et ciprofloxacine. Les patients doivent être informés qu'ils doivent interrompre le traitement et prévenir leur médecin en cas de douleur, d'inflammation ou de rupture tendineuse, puis rester au repos et éviter tout effort.

Comme avec d'autres anti-infectieux, la ciprofloxacine peut entraîner une prolifération de micro-organismes non sensibles, notamment d'entérocoques ou de Candida. Des souches résistantes de certains micro-organismes (p. ex., Pseudomonas aeruginosa, staphylocoques) sont apparues au cours du traitement par ciprofloxacine. Une surveillance attentive du patient et des tests réguliers de sensibilité in vitro sont essentiels. En cas de surinfection, un traitement adapté doit être instauré. Les doses et/ou la fréquence d'administration de la ciprofloxacine IV, des comprimés classiques ou de la suspension buvable doivent être réduites chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, car les concentrations sériques sont plus élevées et persistent plus longtemps que chez les patients ayant une fonction rénale normale.

Le fabricant recommande un suivi périodique de la fonction des organes, notamment des fonctions rénale, hépatique et hématopoïétique, en cas de traitement prolongé par ciprofloxacine. Les patients doivent être informés qu'ils doivent éviter une exposition excessive à la lumière solaire ou aux rayons ultraviolets artificiels et arrêter le traitement en cas de phototoxicité. Une phototoxicité modérée à sévère, se manifestant par une réaction exagérée au soleil, a été rapportée lors d'une exposition directe au soleil chez des patients recevant certaines fluoroquinolones (p. ex. loméfloxacine, ofloxacine, sparfloxacine).

La ciprofloxacine peut provoquer des réactions d'hypersensibilité graves et potentiellement fatales, parfois dès la première dose. Les patients doivent être informés de cette possibilité et invités à arrêter le médicament et à contacter leur médecin dès le premier signe d'éruption cutanée ou de tout autre signe d'hypersensibilité. La ciprofloxacine est contre-indiquée chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité à ce médicament ou à d'autres quinolones.

Précautions pédiatriques

Anthrax

La ciprofloxacine peut être utilisée chez l'enfant en cas d'anthrax inhalé (post-exposition) pour réduire l'incidence ou la progression de la maladie après exposition à des spores aérosolisées de Bacillus anthracis, et les recommandations françaises de santé publique, ainsi que d'autres experts, préconisent que le traitement initial de l'anthrax inhalé ou systémique (y compris gastro-intestinal et oropharyngé) repose soit sur une ciprofloxacine IV, soit sur une doxycycline associée à un ou deux autres anti-infectieux. En raison des effets indésirables potentiels d'une utilisation prolongée de la ciprofloxacine chez les nourrissons et les enfants, l'amoxicilline constitue une option pour compléter les 60 jours restants de traitement lorsque la sensibilité à la pénicilline est connue ; l'amoxicilline n'est pas recommandée en traitement initial. L'amoxicilline peut également être envisagée comme alternative à la ciprofloxacine pour la prophylaxie post-exposition en cas d'inquiétude concernant un traitement prolongé par quinolones chez l'enfant.

Autres infections

Comme la ciprofloxacine provoque une arthropathie chez les animaux immatures, le fabricant indique que sa sécurité et son efficacité pour d'autres indications chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Certains cliniciens suggèrent que les quinolones peuvent être utilisées avec prudence chez les adolescents une fois la croissance squelettique terminée, et que les bénéfices potentiels peuvent l'emporter sur les risques possibles chez certains enfants de 9 à 18 ans atteints d'infections graves (p. ex., mucoviscidose, fièvre typhoïde) lorsque l'agent pathogène est résistant aux autres anti-infectieux disponibles.

En France, les fluoroquinolones (p. ex., ciprofloxacine, lévofloxacine, loméfloxacine, norfloxacine, ofloxacine, sparfloxacine) peuvent se justifier chez les enfants de moins de 18 ans dans certaines situations ; toutefois, ces médicaments ne doivent être utilisés qu'après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque pour chaque patient, et après explication aux parents ou aux aidants.

La ciprofloxacine a été utilisée chez des enfants atteints de mucoviscidose, mais des cas occasionnels d'arthropathie transitoire ont été observés. Chez au moins un patient de 16 ans, l'arthropathie était associée à des doses relativement élevées (750 mg deux fois par jour) prises pendant plusieurs semaines. La ciprofloxacine a aussi été utilisée chez un nombre limité d'enfants atteints de fièvre typhoïde résistante à d'autres anti-infectieux (par exemple ampicilline, amoxicilline, chloramphénicol, cotrimoxazole). Des données de sécurité à court terme proviennent également d'une étude randomisée en double aveugle menée chez des enfants et adolescents de 5 à 17 ans atteints de mucoviscidose, traités par ciprofloxacine IV pour des exacerbations pulmonaires aiguës.

Les patients ont reçu de la ciprofloxacine IV (10 mg/kg toutes les 8 h) pendant 1 semaine, suivie de ciprofloxacine orale (20 mg/kg toutes les 12 h) pour compléter 10-21 jours de traitement, ou du ceftazidime IV (50 mg/kg toutes les 8 h) associé à de la tobramycine IV (3 mg/kg toutes les 8 h) pendant 10-21 jours. La tolérance a été évaluée par des examens réguliers de la mobilité articulaire et de la marche ; les patients ont été suivis en moyenne pendant 23 jours après l'arrêt du traitement (intervalle : 0-93 jours). Des réactions au site d'injection ont été signalées plus souvent avec la ciprofloxacine (24 %) qu'avec l'association ceftazidime/tobramycine (8 %), mais les autres effets indésirables étaient comparables. Dans le groupe ciprofloxacine, des effets indésirables musculo-squelettiques, une diminution de l'amplitude articulaire et des arthralgies ont été rapportés chez respectivement 22 %, 12 % et 10 % des patients ; dans le groupe association, ces taux étaient de 21 %, 16 % et 11 %.

Un patient pédiatrique a développé une arthrite du genou 9 jours après un traitement de 10 jours par ciprofloxacine ; les symptômes cliniques ont disparu, mais une IRM a montré un épanchement du genou sans autre anomalie 8 mois après le traitement. Aucun lien de causalité n'a pu être établi, d'autant que les patients atteints de mucoviscidose peuvent présenter des arthralgies et/ou une arthrite liées à la maladie elle-même.

Précautions gériatriques

Une analyse rétrospective de 23 études cliniques contrôlées à doses multiples évaluant la ciprofloxacine chez plus de 3 500 patients a montré que 25 % avaient 65 ans ou plus et 10 % avaient 75 ans ou plus. Même si aucune différence globale de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre les personnes âgées et les adultes plus jeunes, on ne peut pas exclure une sensibilité accrue chez certains patients âgés. La ciprofloxacine est largement éliminée par les reins, et le risque d'effets indésirables peut être plus élevé chez les patients présentant une insuffisance rénale. Bien qu'un ajustement de dose ne soit généralement pas nécessaire chez les personnes de plus de 65 ans ayant une fonction rénale normale, la baisse plus fréquente de la fonction rénale avec l'âge doit être prise en compte ; la dose doit donc être choisie avec soin, et une surveillance de la fonction rénale peut être utile.

Mutagénicité et cancérogénicité

La ciprofloxacine n'a pas été mutagène dans le test de réparation de l'ADN sur hépatocytes de rat, ni dans les tests du létal dominant ou du micronoyau chez la souris. Elle a en revanche donné un résultat positif dans le test de mutation directe sur la lignée cellulaire de lymphome murin et dans le test de réparation de l'ADN sur hépatocytes de rat ; toutefois, elle ne s'est pas montrée mutagène dans d'autres études in vitro, notamment le test de mutagenèse microbienne d'Ames (Salmonella) avec activation métabolique, le test de réparation de l'ADN d'Escherichia coli, le test HGPRT sur cellules V-79 de hamster chinois, le test de transformation d'embryons de hamster syrien, le test de mutation ponctuelle sur Saccharomyces cerevisiae, ainsi que les tests de croisement mitotique et de conversion génique. Aucune preuve de potentiel carcinogène ou tumorigène n'a été observée chez des souris ou des rats recevant par voie orale 700 mg/kg ou 250 mg/kg de ciprofloxacine une fois par jour, respectivement, pendant jusqu'à 2 ans.

Grossesse, Fertilité et Allaitement

Il n'existe pas à ce jour d'études adéquates et contrôlées sur l'utilisation de la ciprofloxacine chez la femme enceinte. Comme ce médicament, à l'instar de la plupart des autres fluoroquinolones, provoque une arthropathie chez les animaux immatures, la ciprofloxacine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse, sauf pour le traitement ou la prévention de l'anthrax inhalé.

Les études de reproduction chez le rat et la souris, avec des doses de ciprofloxacine allant jusqu'à 6 fois la dose humaine habituelle, n'ont montré ni altération de la fertilité ni effet nocif sur le fœtus. Chez le lapin, des doses de 30 et 100 mg/kg de ciprofloxacine ont provoqué des effets gastro-intestinaux indésirables entraînant une perte de poids maternelle et une augmentation du taux d'avortement, sans mise en évidence d'effet tératogène. Administrée par voie intraveineuse chez le lapin à des doses allant jusqu'à 20 mg/kg, la ciprofloxacine n'a pas entraîné de toxicité maternelle, d'embryotoxicité ni de tératogénicité.

La ciprofloxacine passe dans le lait maternel. En raison du risque d'effets indésirables graves chez le nourrisson allaité, il faut décider soit d'interrompre l'allaitement, soit d'arrêter le traitement, en tenant compte de l'importance du médicament pour la patiente. Toutefois, la ciprofloxacine est généralement considérée comme compatible avec l'allaitement lorsqu'elle est cliniquement nécessaire, car la quantité potentiellement absorbée par le nourrisson est faible et aucun effet observable chez les nourrissons n'a été signalé à ce jour. Comme la sécurité à long terme d'une exposition prolongée (par exemple un traitement de 60 jours pour l'anthrax) n'est pas connue, les femmes allaitantes en France qui s'inquiètent de l'utilisation de la ciprofloxacine dans le cadre d'une prophylaxie de l'anthrax peuvent envisager de tirer leur lait et de le jeter, puis de reprendre l'allaitement une fois la prophylaxie terminée.

Chlorhydrate de ciprofloxacine : interactions médicamenteuses

Antiacides

Les antiacides contenant du magnésium, de l'aluminium ou du calcium diminuent l'absorption orale de la ciprofloxacine, ce qui réduit les concentrations sériques et urinaires. Les concentrations sériques de ciprofloxacine baissent généralement de 14 à 50 %, mais peuvent diminuer jusqu'à 90 % chez les patients recevant en même temps un antiacide ; cela peut conduire à un échec du traitement.

Le mécanisme n'est pas entièrement élucidé, mais il est possible que le magnésium, l'aluminium et d'autres ions divalents se lient aux quinolones et forment des complexes insolubles dans le tube digestif. Le fabricant indique que les comprimés à libération prolongée, les comprimés classiques ou la suspension buvable de ciprofloxacine doivent être pris au moins 2 heures avant ou 6 heures après les antiacides contenant du magnésium ou de l'aluminium.

Certains cliniciens recommandent de conseiller aux patients de ne pas prendre d'antiacides contenant du magnésium, de l'aluminium ou du calcium en même temps que la ciprofloxacine, ni dans les 2 à 4 heures qui entourent une dose ; d'autres estiment que ces antiacides devraient être évités chez les patients traités par ciprofloxacine et que la ciprofloxacine ne devrait probablement pas être utilisée chez les patients insuffisants rénaux ayant besoin d'hydroxyde d'aluminium ou de carbonate d'aluminium pour fixer le phosphate dans l'intestin.

Aminoglycosides

Les activités antibactériennes de la ciprofloxacine et des aminoglycosides ont été additives ou synergiques in vitro contre certaines souches d'Enterobacteriaceae et de Pseudomonas aeruginosa. Cependant, le synergisme est imprévisible, et une absence d'interaction particulière est généralement observée lorsque la ciprofloxacine est utilisée avec l'amikacine, la gentamicine ou la tobramycine contre P. aeruginosa ou des Enterobacteriaceae. Cette absence d'effet particulier est aussi généralement observée lorsque la ciprofloxacine est associée à la tobramycine contre Acinetobacter.

Antibiotiques bêta-lactamines

Un effet additif ou synergique a été observé occasionnellement in vitro contre certaines souches de P. aeruginosa et Stenotrophomonas maltophilia (anciennement Pseudomonas maltophilia) lorsque la ciprofloxacine était utilisée avec une pénicilline à spectre élargi (par exemple mézlocilline, pipéracilline). En revanche, une absence d'interaction particulière est généralement observée lorsque la ciprofloxacine et une pénicilline à spectre élargi sont associées contre les Enterobacteriaceae. L'association de la ciprofloxacine avec l'imipénem, la céfoxitine ou une céphalosporine (par exemple céfotaxime, ceftazidime, ceftizoxime) a été rapportée comme additive ou synergique contre certaines souches de P. aeruginosa ou d'Enterobacteriaceae ; toutefois, ces combinaisons se montrent le plus souvent sans effet additif ou synergique net. La ciprofloxacine associée au céfotaxime a montré une activité synergique in vitro contre de nombreuses souches de Bacteroides fragilis ; aucun antagonisme n'a été observé.

Didanosine

L'utilisation concomitante de ciprofloxacine orale et de didanosine administrée sous forme de comprimés à croquer/dispersibles tamponnés ou de poudre pédiatrique pour solution buvable (mélangée à un antiacide) peut diminuer l'absorption de la ciprofloxacine, avec pour conséquence une réduction des concentrations sériques et urinaires. Le fabricant recommande de prendre les comprimés à libération prolongée, les comprimés classiques ou la suspension buvable de ciprofloxacine au moins 2 heures avant ou 6 heures après ces préparations de didanosine.

Autres anti-infectieux

L'association de la ciprofloxacine et de la clindamycine s'est révélée synergique in vitro contre de nombreuses souches de Peptostreptococcus, Lactobacillus et B. fragilis. Aucun synergisme in vitro n'a été observé lorsque la ciprofloxacine est associée à la vancomycine contre Staphylococcus epidermidis, S. aureus (y compris les souches résistantes à l'oxacilline), Corynebacterium ou Listeria monocytogenes. In vitro, l'association ciprofloxacine-rifampicine est généralement sans effet particulier contre S. aureus ; un antagonisme a été rapporté dans de rares cas.

Probénécide

Le probénécide interfère avec la sécrétion tubulaire rénale de la ciprofloxacine, ce qui entraîne une diminution de 50 % de la clairance rénale, une augmentation de 50 % des concentrations systémiques de ciprofloxacine et un allongement de la demi-vie sérique. Cet effet doit être pris en compte chez les patients recevant ces médicaments en même temps.

Cimétidine, ranitidine et sucralfate

Le sucralfate (probablement en raison de sa teneur en aluminium) diminue l'absorption gastro-intestinale de la ciprofloxacine et peut entraîner une baisse importante (par exemple de 50 %) des concentrations sériques. Il faut conseiller aux patients de prendre les comprimés à libération prolongée, les comprimés classiques ou la suspension buvable de ciprofloxacine au moins 2 heures avant ou 6 heures après le sucralfate. La cimétidine ou la ranitidine prises en même temps ne semblent pas modifier l'absorption gastro-intestinale de la ciprofloxacine.

Anticoagulants coumariniques

Le début d'un traitement oral par ciprofloxacine chez au moins un patient stabilisé sous warfarine a entraîné un allongement du temps de prothrombine et une hématémèse. L'utilisation concomitante d'autres fluoroquinolones (par exemple la norfloxacine) chez des patients recevant des anticoagulants coumariniques a également provoqué une augmentation du temps de prothrombine. Le mécanisme reste inconnu, mais la ciprofloxacine pourrait déplacer les anticoagulants de leurs sites de fixation à l'albumine sérique. La ciprofloxacine doit être administrée avec prudence chez les patients recevant un anticoagulant coumarinique.

Fer, Multivitamines et Suppléments Minéraux

Les compléments oraux multivitaminés et minéraux contenant des cations divalents ou trivalents, comme le calcium, le fer ou le zinc, peuvent interférer avec l'absorption orale de la ciprofloxacine et diminuer ainsi les concentrations sériques et urinaires. Ces compléments ne doivent pas être pris en même temps que la ciprofloxacine. Le fabricant recommande d'administrer les comprimés à libération prolongée, les comprimés classiques ou la suspension buvable de ciprofloxacine au moins 2 heures avant ou 6 heures après la prise de préparations contenant du calcium, du fer ou du zinc.

Dérivés de la xanthine

L'administration concomitante de ciprofloxacine chez les patients recevant un dérivé de la théophylline peut entraîner une augmentation des concentrations sériques de théophylline, prolonger leur durée d'élévation et augmenter le risque d'effets indésirables liés à la théophylline. Les concentrations sériques de théophylline ont été rapportées comme augmentées de 17 à 254 % et la clairance de la théophylline comme diminuée de 18 à 112 % après le début du traitement par ciprofloxacine ; en moyenne, les réductions de clairance étaient d'environ 20 à 35 %.

Des réactions graves, parfois fatales, ont été rapportées lors de l'administration concomitante de théophylline et de ciprofloxacine. Si cette association ne peut pas être évitée, il faut surveiller les concentrations plasmatiques de théophylline, rechercher les signes de toxicité chez le patient et ajuster la posologie en conséquence. La nécessité d'un ajustement de dose doit aussi être envisagée à l'arrêt de la ciprofloxacine.

Bien que l'importance clinique de cet effet n'ait pas été déterminée, la ciprofloxacine prolonge la demi-vie d'élimination de la caféine et diminue son volume de distribution ainsi que sa clairance totale. Il est recommandé d'avertir les patients qu'une consommation importante de café, de thé, de boissons gazeuses contenant de la caféine ou de médicaments pendant le traitement peut entraîner des effets de la caféine plus marqués ou plus prolongés ; en cas de stimulation excessive du cœur ou du système nerveux central, la consommation de caféine doit être réduite.

Autres médicaments

Bien que l'administration concomitante de comprimés à libération prolongée de ciprofloxacine (dose unique de 1 g) et d'oméprazole (40 mg une fois par jour pendant 3 jours) ait réduit les concentrations plasmatiques maximales et l'aire sous la courbe (ASC) d'environ 20 %, cette interaction n'a pas été considérée comme cliniquement significative. L'utilisation concomitante de ciprofloxacine et de phénytoïne a modifié les concentrations sériques de phénytoïne ; la prudence est donc recommandée. De rares cas d'hypoglycémie sévère ont été signalés chez des patients recevant de la ciprofloxacine et du glyburide.

Il a été rapporté que le métoclopramide augmente la vitesse d'absorption gastro-intestinale de la ciprofloxacine, tandis que les antimuscariniques (par exemple la scopolamine, la pirenzépine) peuvent en retarder l'absorption gastro-intestinale. La ciprofloxacine doit être utilisée avec prudence chez les patients recevant des médicaments dont l'élimination dépend du métabolisme oxydatif hépatique, en particulier ceux ayant une marge thérapeutique étroite, car l'expérience avec les dérivés de la xanthine laisse penser que ce type d'interactions est possible.

Une insuffisance rénale aiguë est survenue dans les 4 jours suivant le début de la ciprofloxacine chez un patient sous traitement d'entretien par ciclosporine. Le mécanisme n'a pas été élucidé, mais il pourrait impliquer des effets néphrotoxiques synergiques et/ou une interférence avec le métabolisme de la ciclosporine. Il a été suggéré que l'utilisation concomitante de ciprofloxacine et d'un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) pourrait augmenter le risque de stimulation du système nerveux central (par exemple des convulsions), mais des études complémentaires et davantage d'expérience clinique sont nécessaires.