Cleocin (Clindamycine)

La clindamycine est un antibiotique semi-synthétique dérivé de la lincomycine. Elle est active contre la plupart des cocci aérobies à Gram positif, y compris les staphylocoques, Streptococcus pneumoniae et d'autres streptocoques, à l'exception de Enterococcus faecalis (anciennement S. faecalis).

La clindamycine est efficace in vitro contre diverses bactéries, notamment des bactéries à Gram positif et des bactéries anaérobies. Elle agit sur des agents pathogènes comme Arcanobacterium haemolyticum, Actinomyces, Bacteroides et Fusobacterium. Elle inhibe aussi Prevotella, Porphyromonas, Mobiluncus, ainsi que certaines souches de Clostridium et Haemophilus influenzae.

Elle présente aussi une activité contre Gardnerella vaginalis et a également un certain effet sur Plasmodium in vitro. En revanche, elle est inefficace contre Neisseria meningitidis, les entérobactéries, les champignons et la plupart des souches de Clostridioides difficile (anciennement Clostridium difficile). La concentration minimale inhibitrice (CMI) de la clindamycine varie généralement de 0,04 à 4 mcg/mL pour les souches sensibles de staphylocoques, de streptocoques et de bactéries anaérobies.

Pharmacocinétique

La clindamycine peut avoir un effet bactériostatique ou bactéricide, selon sa concentration au site de l'infection et la sensibilité du germe en cause. Le chlorhydrate de clindamycine palmitate et le phosphate de clindamycine sont inactifs jusqu'à leur hydrolyse en clindamycine libre ; cette hydrolyse se produit rapidement in vivo. La clindamycine semble inhiber la synthèse protéique des organismes sensibles en se liant aux sous-unités ribosomiques 50S ; son effet principal est d'empêcher la formation de la liaison peptidique. Le site d'action semble être le même que celui de l'érythromycine, du chloramphénicol, de la lincomycine, de l'oléandomycine et de la troléandomycine.

Absorption

Environ 90 % du chlorhydrate de clindamycine pris par voie orale est rapidement absorbé après conversion en clindamycine active dans le tube digestif. Les concentrations sériques augmentent de façon linéaire avec la dose et sont peu influencées par l'alimentation, même si le pic peut être retardé. Après une dose de 150 mg, les concentrations sériques maximales moyennes sont de 1,9 à 3,9 mcg/mL en 45-60 minutes.

Le phosphate de clindamycine est rapidement hydrolysé en clindamycine active après administration IM ou IV. Les concentrations sériques maximales sont atteintes en 3 heures chez l'adulte et en 1 heure chez l'enfant.

Distribution

La clindamycine se distribue largement dans les tissus et les liquides de l'organisme, mais pénètre peu dans le LCR. Les concentrations dans le liquide synovial et dans l'os représentent environ 60-80 % des concentrations sériques. Elle traverse le placenta et passe dans le lait maternel ; environ 93 % est lié aux protéines sériques.

Élimination

La demi-vie sérique est généralement de 2 à 3 heures chez l'adulte et l'enfant, et peut être prolongée chez les patients ayant une insuffisance rénale ou hépatique. Chez le nouveau-né, elle varie selon l'âge et le poids. La clindamycine est partiellement métabolisée et éliminée principalement dans les urines et les selles. Environ 10 % d'une dose orale se retrouve dans les urines sous forme de médicament actif et de métabolites dans les 24 heures. Le probénécide ne modifie pas son excrétion.

Indications

Avant de prescrire la clindamycine, le médecin doit tenir compte de la nature de l'infection et de l'intérêt d'alternatives moins toxiques, comme l'érythromycine.

La clindamycine est principalement utilisée pour traiter des infections graves causées par des bactéries sensibles à Gram positif et des bactéries anaérobies. En raison du risque de diarrhée et de colite associées à C. difficile, son emploi doit être limité aux infections graves lorsque d'autres antibiotiques moins toxiques ne sont pas adaptés. Elle ne doit pas être utilisée de façon empirique pour des infections probablement non bactériennes, par exemple certaines infections des voies respiratoires supérieures. Quand cela est possible, l'agent pathogène doit être isolé, et la clindamycine ne dispense pas d'une intervention chirurgicale si celle-ci est indiquée. Elle est inefficace dans la méningite, car elle n'atteint pas des concentrations suffisantes dans le SNC.

La clindamycine est également indiquée dans les infections graves dues à des souches sensibles de streptocoques, de pneumocoques et de staphylocoques. En pratique, son utilisation doit être réservée aux patients allergiques à la pénicilline ou pour lesquels, selon le jugement du médecin, la pénicilline n'est pas appropriée.

1. Anaérobies : infections graves des voies respiratoires, comme l'empyème, la pneumonie anaérobie et l'abcès pulmonaire ; infections sévères de la peau et des tissus mous ; septicémie ; infections intra-abdominales comme la péritonite et l'abcès intra-abdominal (impliquant typiquement des anaérobies résidents du tube digestif normal) ; infections pelviennes et génitales féminines telles que l'endométrite, l'abcès tubo-ovarien non gonococcique, la cellulite pelvienne et l'infection chirurgicale du col vaginal.
2. Streptocoques : infections graves des voies respiratoires ; infections sévères de la peau et des tissus mous.
3. Staphylocoques : infections graves des voies respiratoires ; infections sévères de la peau et des tissus mous.
4. Pneumocoques : infections graves des voies respiratoires.

Des examens bactériologiques doivent être réalisés pour identifier les agents pathogènes en cause et évaluer leur sensibilité à la clindamycine.

Pour limiter l'apparition de bactéries résistantes et préserver l'efficacité de Cleocin et des autres antibiotiques, Cleocin doit être utilisé uniquement pour traiter ou prévenir des infections prouvées ou fortement suspectées d'être causées par des bactéries sensibles. Lorsque les résultats de culture et d'antibiogramme sont disponibles, ils doivent être pris en compte pour choisir ou adapter le traitement antibactérien.

Administration

Le chlorhydrate de clindamycine et le chlorhydrate de clindamycine palmitate s'administrent par voie orale. Le phosphate de clindamycine est administré par injection IM ou par perfusion IV intermittente ou continue.

Administration orale

Les gélules de chlorhydrate de clindamycine et la solution buvable de chlorhydrate de clindamycine palmitate peuvent être prises pendant ou en dehors des repas. Pour réduire le risque d'irritation de l'œsophage, les gélules doivent être avalées avec un grand verre d'eau.

La solution buvable de chlorhydrate de clindamycine palmitate se reconstitue en ajoutant 75 mL d'eau dans le flacon de 100 mL. Ajouter d'abord la plus grande partie de l'eau et agiter vigoureusement, puis ajouter le reste et agiter jusqu'à obtenir une préparation homogène. La solution reconstituée contient 75 mg de clindamycine pour 5 mL.

Administration parentérale

Avant l'administration IV, l'injection de phosphate de clindamycine (y compris celle contenue dans les flacons ADD-Vantage®) doit être diluée dans une solution IV compatible à une concentration ne dépassant pas 18 mg/mL. En perfusion IV intermittente, la solution diluée doit être administrée sur au moins 10-60 minutes à un débit ne dépassant pas 30 mg/minute ; le médicament ne doit pas être administré en bolus IV non dilué.

Les fabricants recommandent de diluer les doses de 300 ou 600 mg dans 50 mL de diluant et de les perfuser respectivement sur 10 ou 20 minutes ; les doses de 900 mg dans 50-100 mL sur 30 minutes ; et les doses de 1,2 g dans 100 mL sur 40 minutes. Une dose maximale de 1,2 g doit être administrée par perfusion IV sur une période d'une heure.

Comme alternative à la perfusion IV intermittente, la clindamycine peut être administrée en perfusion IV continue après une première dose donnée en perfusion IV rapide. Le phosphate de clindamycine disponible dans une solution glucosée à 5 % est administré par perfusion IV. Vérifier l'absence de fuite en pressant fermement le contenant et inspecter visuellement la solution, lorsque cela est possible, afin de repérer d'éventuelles particules ou une décoloration. Jeter l'injection si le scellé du contenant n'est pas intact, si des fuites sont détectées ou si la solution n'est pas limpide. Aucun additif ne doit être ajouté dans le contenant d'injection.

Cette injection ne doit pas être utilisée en connexion en série avec d'autres contenants en plastique, car cela pourrait entraîner une embolie gazeuse due à l'aspiration de l'air résiduel du contenant principal avant la fin de l'administration du liquide du contenant secondaire.

Les conditionnements en vrac de phosphate de clindamycine ne sont pas destinés à une perfusion IV directe ; les doses doivent être davantage diluées dans une solution de perfusion IV compatible avant administration. Le conditionnement en vrac est destiné uniquement à être utilisé sous hotte à flux laminaire. L'accès au flacon doit se faire à l'aide d'un dispositif de transfert stérile ou d'un autre système de distribution stérile ; les ponctions répétées avec une seringue et une aiguille sont déconseillées en raison du risque accru de contamination microbienne et particulaire. Noter sur le flacon la date et l'heure d'ouverture du conditionnement en vrac.

Après ouverture d'un flacon en vrac, tout le contenu doit être utilisé rapidement ; toute portion non utilisée doit être jetée dans les 24 heures suivant la première ouverture. Le fabricant d'un autre conditionnement en vrac de phosphate de clindamycine (Gensia) précise que le contenu doit être utilisé dès que possible après ouverture, et au plus tard dans les 4 heures ; s'il n'est pas utilisé immédiatement, le flacon doit être conservé à température ambiante sous la hotte à flux laminaire pendant ce délai.

Posologie

La posologie est exprimée en clindamycine et dépend de la gravité de l'infection ainsi que de la sensibilité du germe en cause. Dans les infections anaérobies sévères, la clindamycine parentérale est généralement utilisée au départ, puis la clindamycine orale peut prendre le relais lorsque l'état du patient le permet ; toutefois, dans certaines situations cliniques appropriées, le traitement peut être commencé ou poursuivi par voie orale. La durée du traitement dépend du type et de la gravité de l'infection. Si la clindamycine est utilisée pour des infections dues à des streptocoques bêta-hémolytiques du groupe A, le traitement doit durer au moins 10 jours. Une durée d'au moins 6 semaines peut être nécessaire dans des infections sévères telles que l'endocardite ou l'ostéomyélite.

Posologie orale

Posologie IM/IV adulte

Effets secondaires

La clindamycine peut entraîner différents effets secondaires. Les troubles digestifs, comme les nausées et les vomissements, ainsi que le risque de colite pseudomembraneuse liée à une prolifération de C. difficile, font partie des effets les plus graves associés à un usage systémique.

Effets gastro-intestinaux

Les effets secondaires gastro-intestinaux sont fréquents avec la clindamycine par voie orale, IM ou IV et peuvent être suffisamment importants pour imposer l'arrêt du traitement. Ils comprennent notamment des nausées, des vomissements, une diarrhée, des douleurs abdominales et un ténesme. Des flatulences, des ballonnements, une anorexie, une perte de poids et une œsophagite ont aussi été rapportés. Un goût désagréable ou métallique a parfois été signalé après administration IV à fortes doses. Une colite et une diarrhée non spécifiques, ainsi qu'une colite pseudomembraneuse potentiellement fatale associée à C. difficile (colite pseudomembraneuse associée aux antibiotiques), ont également été rapportées.

Diarrhée et colite

La diarrhée et la colite associées à C. difficile, en particulier lorsqu'elles sont induites par la clindamycine, peuvent se manifester par une diarrhée sévère et des crampes abdominales, parfois avec du sang ou du mucus dans les selles. Les symptômes apparaissent souvent 2 à 9 jours après le début du traitement par clindamycine, mais ils peuvent aussi survenir plusieurs semaines plus tard. En établissement de soins, l'infection peut être transmise en milieu hospitalier, et des porteurs asymptomatiques peuvent être présents.

Le diagnostic peut inclure un examen endoscopique afin d'identifier les pseudomembranes lorsque cela est cliniquement justifié. La prise en charge repose généralement sur l'arrêt de l'antibiotique en cause et un traitement de soutien, par exemple une réhydratation et une correction des troubles électrolytiques. Dans les cas modérés à sévères, un traitement ciblé, comme le métronidazole oral ou la vancomycine, peut être utilisé selon le jugement clinique et les recommandations locales. Les antidiarrhéiques peuvent aggraver la situation et sont généralement à éviter.

Réactions cutanées et d'hypersensibilité

Une éruption morbilliforme généralisée, légère à modérée, est la réaction la plus souvent rapportée avec la clindamycine. Des éruptions maculopapuleuses, une urticaire, un prurit, de la fièvre, une hypotension et, plus rarement, une polyarthrite ont également été observés. Quelques réactions anaphylactoïdes ont été rapportées. Plus rarement, un érythème polymorphe, ressemblant parfois à un syndrome de Stevens-Johnson, est survenu.

Effets locaux

Des thrombophlébites, des érythèmes, des douleurs et des œdèmes ont été observés avec l'administration IV. L'administration IM a provoqué des douleurs, des indurations, des abcès stériles et des élévations réversibles de la créatine kinase (CK/CPK) sérique. Ces réactions locales peuvent être réduites par des injections IM profondes et en évitant l'utilisation prolongée de cathéters IV à demeure.

Autres effets secondaires

D'autres effets secondaires rapportés comprennent des augmentations transitoires de la bilirubine sérique, des phosphatases alcalines et de l'AST (SGOT) ; une leucopénie transitoire ; une neutropénie ; une éosinophilie ; une thrombocytopénie ; et une agranulocytose. De rares cas d'arrêt cardiopulmonaire et d'hypotension ont été signalés après une administration IV trop rapide. Une atteinte rénale, par exemple une azotémie, une oligurie et/ou une protéinurie, a été rarement observée chez les patients recevant ce médicament.

Précautions et contre-indications

Les patients doivent être surveillés en cas de diarrhée, qui peut être le signe d'une colite sévère. En cas de diarrhée cliniquement importante ou persistante, l'arrêt du médicament doit être envisagé et une alternative thérapeutique évaluée. Chez les patients âgés gravement malades, les effets peuvent être plus marqués ; une surveillance étroite de tout changement du transit intestinal est donc nécessaire.

Un suivi de la fonction hépatique et rénale, ainsi qu'une numération sanguine, est recommandé en cas de traitement prolongé en raison du risque de prolifération d'organismes non sensibles, en particulier de champignons. En cas de réaction d'hypersensibilité, la clindamycine doit être arrêtée immédiatement et une prise en charge adaptée doit être mise en place.

Les gélules de Cleocin contiennent de la tartrazine, qui peut provoquer des réactions allergiques chez les personnes sensibles. La prudence est de mise chez les patients ayant des antécédents de maladie gastro-intestinale ainsi que chez ceux présentant une insuffisance rénale ou hépatique sévère ; une surveillance des concentrations sériques peut être nécessaire. La clindamycine est contre-indiquée chez les personnes présentant une hypersensibilité à la clindamycine ou à la lincomycine. Elle ne convient pas aux infections du SNC, car elle s'y distribue insuffisamment.

Précautions pédiatriques

Chez les patients pédiatriques recevant de la clindamycine, la fonction des organes doit être surveillée.

Chaque mL d'injection de phosphate de clindamycine contient 9,45 mg d'alcool benzylique. Bien qu'aucun lien de causalité n'ait été établi, l'administration d'injections contenant de l'alcool benzylique a été associée à une toxicité chez les nouveau-nés, en particulier lorsque de grandes quantités (environ 100-400 mg/kg/jour) étaient administrées. En France, la présence de faibles quantités d'alcool benzylique dans une injection commercialisée n'exclut généralement pas à elle seule son utilisation lorsque le traitement est indiqué chez les nouveau-nés, mais une vigilance particulière reste nécessaire.

Précautions gériatriques

Les études cliniques n'ont pas inclus un nombre suffisant de patients âgés de 65 ans et plus pour déterminer si leur réponse au traitement diffère de celle des patients plus jeunes. L'expérience clinique montre que la diarrhée et la colite associées à C. difficile peuvent survenir plus souvent et être plus graves chez les patients de plus de 60 ans.

Par conséquent, les patients gériatriques recevant de la clindamycine doivent être surveillés de près en cas de diarrhée, par exemple en cas de modification de la fréquence des selles. Les études n'ont pas mis en évidence de différences cliniquement importantes dans la pharmacocinétique de la clindamycine orale ou parentérale entre les jeunes adultes et les patients âgés ayant une fonction hépatique normale et une fonction rénale normale ajustée à l'âge.

Grossesse, fertilité et lactation

La sécurité de la clindamycine pendant la grossesse n'est pas entièrement établie, faute d'études adéquates et bien contrôlées chez la femme enceinte. Les études animales n'ont pas montré de malformations fœtales significatives à des doses élevées, mais les résultats observés chez l'animal ne permettent pas toujours de prévoir les effets chez l'humain. Par conséquent, la clindamycine ne doit être utilisée pendant la grossesse que si cela est clairement nécessaire.

Dans les études menées chez le rat, la clindamycine ne semble pas altérer la fertilité ni la capacité d'accouplement.

La clindamycine passe dans le lait maternel, à des concentrations rapportées de 0,7 à 3 mcg/mL après administration orale ou intraveineuse. En raison du risque d'effets indésirables graves chez le nourrisson allaité, la décision de poursuivre ou non l'allaitement doit tenir compte de l'importance du traitement pour la mère.

Résistance

La résistance des staphylocoques à la clindamycine a été induite in vitro et s'acquiert par étapes. Une résistance naturelle et acquise a été mise en évidence dans des souches de staphylocoques, de streptocoques et de B. fragilis. Il existe une résistance croisée complète entre la clindamycine et la lincomycine, ainsi que des données en faveur d'une résistance croisée partielle entre la clindamycine et l'érythromycine. Lors des tests in vitro, des micro-organismes résistants à l'érythromycine mais sensibles à la clindamycine peuvent développer une résistance induite à la clindamycine en présence d'érythromycine, probablement en raison d'une compétition au niveau du site de liaison ribosomique.

Toxicité aiguë

À ce jour, le fabricant ne rapporte pas d'information sur un surdosage chez l'être humain. La clindamycine n'est pas éliminée par hémodialyse ni par dialyse péritonéale.

Interactions médicamenteuses

Agents bloquants neuromusculaires

La clindamycine possède des propriétés de blocage neuromusculaire qui peuvent renforcer l'effet d'autres agents (par exemple, éther, tubocurare, pancuronium). Elle doit être utilisée avec prudence chez les patients recevant ce type de traitement, et une surveillance d'un blocage prolongé est recommandée.

Aminosides

Il a été rapporté que la clindamycine antagonise l'activité bactéricide des aminosides in vitro, et certains cliniciens recommandent de ne pas utiliser ces médicaments en même temps. Cependant, cet antagonisme n'a pas été démontré in vivo, et la clindamycine a été administrée avec un aminoside sans diminution apparente de l'activité.