Noroxin (Norfloxacine)

La norfloxacine est un antibiotique de la famille des fluoroquinolones. Chez l'adulte, elle est utilisée pour traiter les infections urinaires compliquées ou non compliquées, la prostatite causée par des micro-organismes sensibles, ainsi que la gonorrhée non compliquée.

Indications

La norfloxacine a aussi été utilisée chez l'adulte pour traiter diverses infections gastro-intestinales (GI) causées par des micro-organismes sensibles. Comme seules de faibles concentrations sériques sont obtenues après administration orale aux doses habituelles, son utilisation reste généralement limitée aux infections génito-urinaires ou gastro-intestinales. Avant de commencer un traitement par norfloxacine, il convient de réaliser des prélèvements appropriés afin d'identifier l'agent pathogène et d'effectuer des tests de sensibilité in vitro.

Le traitement par norfloxacine peut toutefois être commencé avant d'avoir les résultats de ces tests. Si la réponse clinique est insuffisante, de nouveaux prélèvements devront être réalisés et les tests de sensibilité répétés.

Infections urinaires et prostatite

Infections urinaires non compliquées

La norfloxacine par voie orale est utilisée chez l'adulte pour traiter les infections urinaires (IU) non compliquées causées par différentes bactéries sensibles, notamment Escherichia coli (E. coli) et Klebsiella pneumoniae (K. pneumoniae). Certains cliniciens recommandent de réserver la norfloxacine aux IU compliquées, surtout lorsqu'elles impliquent des bactéries multirésistantes, et déconseillent son utilisation dans les formes non compliquées sauf si les traitements de première intention ont échoué ou sont mal tolérés.

Des études montrent qu'un traitement de 7 à 10 jours par norfloxacine est aussi efficace que le cotrimoxazole, avec moins d'effets secondaires. La norfloxacine a également montré une efficacité comparable à celle de l'amoxicilline dans le traitement des IU non compliquées. Des données limitées suggèrent qu'un traitement de 3 jours pourrait suffire, mais des recherches complémentaires sont nécessaires pour évaluer les taux de rechute et de récidive.

Même si la norfloxacine peut être efficace, elle n'est généralement pas le premier choix dans les IU non compliquées en raison des préoccupations liées à la résistance aux antibiotiques et à ses effets secondaires potentiels. Elle est surtout envisagée lorsque les autres traitements ont échoué ou qu'une résistance est confirmée.

Infections urinaires compliquées

La norfloxacine par voie orale est utilisée chez l'adulte pour traiter les IU compliquées causées par des souches sensibles d'E. coli, K. pneumoniae, Proteus mirabilis (P. mirabilis), Pseudomonas aeruginosa (Ps. aeruginosa), Serratia marcescens (S. marcescens) ou Enterococcus faecalis (E. faecalis). Elle s'est généralement montrée efficace chez l'adulte présentant une bactériurie chronique ou des IU compliquées dues à des micro-organismes sensibles, y compris Ps. aeruginosa. Chez un nombre limité de patients, la norfloxacine orale semblait aussi efficace qu'un traitement anti-infectieux parentéral pour les IU nosocomiales non bactériémiques. Des études supplémentaires sont toutefois nécessaires pour comparer son efficacité à celle des anti-infectieux parentéraux habituellement utilisés dans les IU compliquées. Certains cliniciens estiment qu'elle pourrait être particulièrement utile dans les IU causées par des germes résistants à d'autres anti-infectieux, comme les antibiotiques bêta-lactamines ou les aminosides, ainsi que dans les IU chroniques ou compliquées lorsqu'un traitement parentéral n'est pas justifié.

Prostatite

La norfloxacine par voie orale est utilisée pour traiter les prostatites causées par E. coli.

Gonorrhée et infections associées

La norfloxacine par voie orale est un traitement alternatif de la gonorrhée non compliquée chez l'adulte, même si, en France, la pratique actuelle privilégie généralement la ceftriaxone en première intention, la cefixime étant utilisée dans certaines situations. Bien qu'une dose unique de 800 mg de norfloxacine puisse être active dans certains cas, sa place est très limitée en raison d'échecs de traitement documentés et de la diffusion de souches de Neisseria gonorrhoeae résistantes aux fluoroquinolones, notamment en France et dans d'autres régions.

En France, la gonorrhée non compliquée est généralement traitée par une dose unique intramusculaire de ceftriaxone, les alternatives étant envisagées selon la situation clinique et les données de sensibilité. Des échecs de traitement avec la norfloxacine ont été signalés, et les fluoroquinolones sont en règle générale évitées pour les infections acquises dans les zones où la résistance circule.

Si certaines études suggèrent que la norfloxacine pourrait être aussi efficace que la spectinomycine intramusculaire sur certaines souches, son efficacité dans les infections pharyngées reste incertaine. Globalement, en France, la prise en charge repose fortement sur la surveillance locale de la résistance, et un traitement par ceftriaxone est généralement préféré pour la gonorrhée afin de préserver l'efficacité des traitements et de limiter la résistance.

Infections gastro-intestinales

La norfloxacine s'est montrée efficace chez l'adulte dans le traitement de la gastro-entérite causée par des souches sensibles d'Escherichia coli entérotoxigène, Aeromonas hydrophila, Plesiomonas shigelloides, Salmonella, Shigella boydii, Shigella (Sh.) dysenteriae, Sh. flexneri, Sh. sonnei, Vibrio cholerae ou Vibrio (V.) parahaemolyticus. Bien que certaines souches d'Helicobacter pylori (anciennement Campylobacter pylori ou C. pyloridis) soient sensibles à la norfloxacine in vitro, le médicament n'a pas permis d'éradiquer l'organisme in vivo et a eu peu d'effet sur les symptômes de la gastrite lorsqu'il a été utilisé chez un nombre limité de patients atteints de dyspepsie non ulcéreuse.

Choléra

La norfloxacine s'est révélée efficace dans le traitement du choléra. Bien que les tétracyclines soient généralement les anti-infectieux de choix pour traiter le choléra en association avec une réhydratation adaptée, d'autres agents comme le cotrimoxazole, les fluoroquinolones ou la furazolidone peuvent être utilisés lorsque l'infection est causée par des souches de V. cholerae résistantes aux tétracyclines. Dans une étude menée chez des adultes atteints de choléra sévère avec déshydratation, la norfloxacine a été plus efficace que le cotrimoxazole pour réduire le volume des selles, la durée de la diarrhée, les besoins en liquides et l'excrétion du vibrion.

Infections à Shigella

La norfloxacine par voie orale est utilisée pour traiter la shigellose causée par des bactéries Shigella sensibles. En plus de la réhydratation, un traitement anti-infectieux est généralement indiqué dans les formes sévères, car il semble réduire la durée de la diarrhée et la période d'excrétion fécale de Shigella. Une fluoroquinolone, comme la ciprofloxacine, la norfloxacine ou l'ofloxacine, ou encore la ceftriaxone, est considérée comme un traitement de référence lorsque la sensibilité de la souche n'est pas connue. L'azithromycine a aussi été recommandée, tandis que le cotrimoxazole ou l'ampicilline peuvent être efficaces si la souche est connue comme sensible à ces médicaments. Dans une étude contrôlée menée chez des adultes atteints de shigellose aiguë, une dose orale unique de 800 mg de norfloxacine a été aussi efficace que 5 jours de traitement par cotrimoxazole.

Diarrhée du voyageur

La norfloxacine est efficace pour le traitement de courte durée et la prévention de la diarrhée du voyageur chez l'adulte se rendant dans des zones à haut risque. Cette diarrhée est principalement provoquée par des souches entérotoxigènes d'E. coli, mais aussi par d'autres agents pathogènes comme Shigella et Salmonella. Le traitement dépend de la gravité des symptômes : les formes légères nécessitent souvent seulement une réhydratation orale, tandis que les formes modérées à sévères peuvent bénéficier d'un traitement anti-infectieux, qui réduit la durée de la maladie.

Les fluoroquinolones telles que la norfloxacine, la ciprofloxacine, la lévofloxacine et l'ofloxacine sont couramment utilisées pour le traitement. L'azithromycine est une alternative chez l'enfant et la femme enceinte, en particulier dans les régions où la résistance de Campylobacter est élevée. Le cotrimoxazole peut aussi être utilisé, mais des problèmes de résistance existent.

Pour les voyageurs français, l'utilisation systématique d'anti-infectieux en prévention est généralement déconseillée en raison du risque de résistance et d'effets indésirables. Même si des études contrôlées ont montré une certaine efficacité des antibiotiques prophylactiques, ils sont habituellement réservés à des personnes sélectionnées à haut risque. Il est plutôt recommandé de privilégier des mesures préventives, comme des précautions alimentaires et hydriques, pour réduire le risque de diarrhée.

Mécanisme d'action

La norfloxacine est généralement bactéricide. Comme les autres fluoroquinolones, elle inhibe la synthèse de l'acide désoxyribonucléique (ADN) des organismes sensibles en bloquant les topoisomérases de type II de l'ADN (ADN gyrase, topoisomérase IV). Des études in vitro, notamment celles portant sur les tests de sensibilité, indiquent que l'activité antibactérienne de la norfloxacine diminue en présence d'urine, surtout si elle est acide.

L'importance clinique de cet effet in vitro n'est pas encore établie. Cependant, comme les concentrations de norfloxacine atteintes dans les urines sont généralement nettement supérieures aux concentrations minimales inhibitrices (CMI) pour la plupart des agents pathogènes urinaires, cet effet n'est probablement pas cliniquement significatif. La norfloxacine a un spectre d'activité similaire à celui de nombreuses autres fluoroquinolones, comme la ciprofloxacine ou l'ofloxacine. Elle est active in vitro contre les bactéries aérobies à Gram négatif, y compris les Enterobacteriaceae et Pseudomonas aeruginosa.

Le médicament est aussi actif in vitro contre de nombreuses bactéries aérobies à Gram positif, y compris les staphylocoques producteurs ou non de pénicillinase, ainsi que les staphylocoques résistants à l'oxacilline (anciennement appelés staphylocoques résistants à la méthicilline). En revanche, de nombreuses souches de streptocoques sont relativement résistantes à ce médicament. Les bactéries anaérobies strictes sont généralement résistantes à la norfloxacine.

Le médicament a également une certaine activité in vitro contre Chlamydia, Mycoplasma et certains Mycobacterium, mais il est inactif contre les champignons et les virus.

Pharmacocinétique

• Absorption : La norfloxacine est rapidement absorbée par le tractus gastro-intestinal, mais la prise d'aliments peut retarder cette absorption. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes entre 1 et 2 heures après une dose, avec une absorption de 30-50 % de la dose. Les antiacides contenant du magnésium ou de l'aluminium réduisent sa biodisponibilité.
• Distribution : La norfloxacine se distribue largement dans différents tissus, notamment les reins, le foie et le tissu prostatique. Les concentrations biliaires peuvent être nettement plus élevées que les taux sériques, et elle traverse la barrière placentaire. Elle n'a cependant pas été détectée dans le lait maternel après une dose de 200 mg.
• Élimination : La demi-vie chez l'adulte ayant une fonction rénale normale est de 2,3 à 4 heures ; elle augmente en cas d'insuffisance rénale. Environ 30 % d'une dose est excrété sous forme inchangée dans les urines sur 24 à 48 heures. La norfloxacine subit un métabolisme minimal, produisant des métabolites moins actifs.

La norfloxacine est principalement éliminée par voie rénale, et un ajustement de la posologie peut être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale.

Administration

La norfloxacine se prend par voie orale. Ce médicament doit être pris avec un verre d'eau au moins 1 heure avant ou au moins 2 heures après un repas, ou après la prise de lait ou d'autres produits laitiers. Les patients traités par norfloxacine doivent être bien hydratés et encouragés à boire abondamment. Afin de limiter au maximum les interférences avec l'absorption gastro-intestinale, il faut éviter de prendre en même temps, ou dans les 2 heures suivant une dose de norfloxacine, des antiacides contenant du magnésium ou de l'aluminium, du sucralfate, des cations métalliques comme le fer ou le zinc, y compris les préparations multivitaminées contenant du zinc, ainsi que des préparations tamponnées de didanosine.

Posologie

Formes de norfloxacine :

• Co Norfloxacin comprimé 400 mg ;
• Novo-Norfloxacin comprimé 400 mg ;
• Pms-Norfloxacin comprimé 400 mg ;
• Apo-Norflox comprimé 400 mg ;
• Noroxin comprimé 400 mg.

En raison du risque de cristallurie, le fabricant recommande de ne pas dépasser la dose habituelle de 400 mg deux fois par jour chez l'adulte ayant une fonction rénale normale.

Interactions médicamenteuses

Ce médicament peut interagir avec certains autres traitements.

1. Antiacides. Les antiacides contenant de l'hydroxyde de magnésium ou d'aluminium peuvent diminuer l'absorption orale de la norfloxacine, et ces médicaments ne doivent pas être administrés en même temps. Les patients doivent être informés de ne pas prendre d'antiacides simultanément ou dans les 2 heures suivant la prise de norfloxacine. Le mécanisme de cette interaction n'a pas été complètement élucidé. Toutefois, des études portant sur la ciprofloxacine indiquent que les antiacides contenant des ions magnésium et aluminium peuvent former des complexes insolubles avec les quinolones dans le tractus gastro-intestinal.
2. Antifongiques. La norfloxacine est inactive contre les champignons lorsqu'elle est utilisée seule. Néanmoins, certains résultats in vitro obtenus avec Candida suggèrent que ce médicament pourrait potentialiser l'activité antifongique d'agents tels que l'amphotéricine B, la flucytosine, le kétoconazole, le miconazole ou la nystatine. Toutefois, les résultats sont contradictoires. Dans au moins une étude in vitro, la norfloxacine n'a pas modifié l'activité antifongique de l'amphotéricine B. Des études complémentaires sont nécessaires pour évaluer l'effet d'une utilisation concomitante.
3. Aminoglycosides. L'activité antibactérienne de la norfloxacine et des aminosides peut être additive ou partiellement synergique in vitro contre des bactéries à Gram négatif, par exemple Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii et Proteus. Cependant, cette synergie semble imprévisible, et une absence d'effet ou un antagonisme ont aussi été rapportés avec l'association de la norfloxacine à un aminoside contre les Enterobacteriaceae ou Ps. aeruginosa.
4. Anticoagulants coumariniques. L'instauration d'un traitement oral par norfloxacine chez des patients stabilisés sous warfarine a entraîné un allongement du temps de prothrombine chez plusieurs patients et, chez au moins un patient, l'association des deux médicaments a été suivie d'une augmentation du temps de prothrombine et d'une hémorragie pontique fatale. Le mécanisme de cette interaction est inconnu, mais la norfloxacine pourrait déplacer les anticoagulants de leurs sites de liaison à l'albumine sérique. La norfloxacine doit être utilisée avec prudence chez les patients recevant des anticoagulants coumariniques, et une surveillance régulière du temps de prothrombine ou d'un autre test de coagulation approprié est recommandée.
5. Cyclosporine. L'utilisation concomitante de la cyclosporine et de la norfloxacine augmente les concentrations sériques de cyclosporine. Le fabricant recommande donc de surveiller ces concentrations et d'ajuster la posologie si nécessaire chez les patients recevant ces deux médicaments.
6. Didanosine. Les comprimés à croquer ou dispersibles tamponnés, la poudre tamponnée pour solution buvable, ou la poudre pédiatrique pour solution buvable préparée avec un antiacide peuvent interférer avec l'absorption orale de la norfloxacine. Afin de limiter ce risque, les patients doivent être informés de ne pas prendre de didanosine en même temps ou dans les 2 heures suivant une dose de norfloxacine.
7. Fer, multivitamines et compléments minéraux. Les multivitamines et compléments minéraux pris par voie orale qui contiennent des cations divalents ou trivalents, comme le fer ou le zinc, peuvent interférer avec l'absorption orale de la norfloxacine, entraînant une baisse des concentrations sériques et urinaires de la quinolone. Par conséquent, ces vitamines et/ou compléments ne doivent pas être pris en même temps ou dans les 2 heures suivant une dose de norfloxacine.
8. Nitrofurantoïne. In vitro, la nitrofurantoïne antagonise l'activité antibactérienne de la norfloxacine. Comme cet antagonisme pourrait aussi se produire in vivo, la norfloxacine et la nitrofurantoïne ne doivent pas être utilisées simultanément.
9. Autres anti-infectieux. In vitro, le chloramphénicol, la rifampicine ou la tétracycline peuvent inhiber l'activité bactéricide de la norfloxacine. Dans une étude in vitro, l'association de la norfloxacine avec le chloramphénicol ou la tétracycline était antagoniste contre toutes les souches de Salmonella testées. Dans une autre étude in vitro menée sur des souches de Ps. aeruginosa résistantes aux aminosides et à la carbénicilline, les activités antibactériennes de l'imipénème et de la norfloxacine étaient synergétiques ou partiellement synergétiques contre environ un tiers des souches, et indifférentes contre environ deux tiers ; aucun antagonisme n'a été observé. Des études in vitro portant sur des bactéries à Gram positif et à Gram négatif indiquent qu'il n'existe ni synergie ni antagonisme lors de l'utilisation conjointe de la norfloxacine avec un antibiotique bêta-lactamine, par exemple l'ampicilline, le céfotaxime ou la céfoxitine.
10. Probénécide. L'administration concomitante de probénécide diminue significativement l'excrétion urinaire de la norfloxacine, probablement en bloquant la sécrétion tubulaire rénale de l'anti-infectieux. Toutefois, les concentrations sériques et la demi-vie de la norfloxacine ne sont généralement pas modifiées.
11. Sucralfate. L'administration concomitante de sucralfate peut interférer avec l'absorption orale de la norfloxacine, en diminuant ses concentrations sériques et urinaires. Certains cliniciens déconseillent l'utilisation simultanée de l'ofloxacine et du sucralfate. Si leur utilisation concomitante est nécessaire, le fabricant et certains cliniciens recommandent de ne pas prendre les doses de sucralfate en même temps que la norfloxacine ni dans les 2 heures suivant une dose.
12. Dérivés de la xanthine. L'utilisation concomitante de certaines quinolones, par exemple la ciprofloxacine ou la norfloxacine, chez des patients traités par théophylline a augmenté les concentrations plasmatiques de théophylline et diminué son élimination, ce qui peut accroître le risque d'effets indésirables liés à la théophylline. L'administration concomitante de norfloxacine avec une forme de théophylline à libération prolongée chez un nombre limité de sujets a entraîné une légère augmentation des concentrations sériques de théophylline par rapport à d'autres quinolones, mais dans d'autres études cette augmentation atteignait au maximum 18 % et la clairance diminuait de 5-28 %. Certains cliniciens estiment que cette interaction pourrait ne pas avoir d'importance clinique chez la plupart des patients. Toutefois, des effets indésirables liés à la théophylline ont été rapportés lors d'une association avec la norfloxacine. Il est donc recommandé d'utiliser la norfloxacine avec prudence chez les patients recevant de la théophylline, en surveillant les concentrations plasmatiques et en ajustant la posologie si nécessaire. Certaines quinolones, comme la ciprofloxacine, peuvent aussi modifier la pharmacocinétique de la caféine, et la possibilité d'effets plus marqués ou prolongés doit être prise en compte en cas d'utilisation concomitante.
13. Contraceptifs oraux. Les concentrations plasmatiques des stéroïdes contraceptifs oraux ne sont pas modifiées par la norfloxacine.

Interactions avec l'alimentation

La norfloxacine peut interagir avec certains aliments, ce qui peut réduire son absorption et son efficacité. En particulier, il vaut mieux éviter les produits laitiers comme le lait ou le yaourt au moment de la prise, car ils peuvent diminuer d'environ 50 % l'absorption de la norfloxacine. De plus, les antiacides ou compléments contenant des minéraux comme le calcium, le fer ou le magnésium ne doivent pas être pris dans les deux heures qui suivent la prise de norfloxacine, car ils peuvent eux aussi réduire sa biodisponibilité.

Effets indésirables

La norfloxacine par voie orale est généralement bien tolérée aux doses utilisées pour traiter les infections urinaires, et ses effets indésirables sont comparables à ceux rapportés avec d'autres quinolones anti-infectieuses, comme la ciprofloxacine ou l'ofloxacine.

La norfloxacine est un antibiotique fluoroquinolone aux propriétés proches de celles de la ciprofloxacine, bien qu'elle soit moins puissante in vitro.

La norfloxacine inhibe le cytochrome P450 1A2 (CYP1A2) et peut donc augmenter les effets d'autres médicaments en réduisant leur clairance.

Organes et systèmes

• Systèmes sensoriels : un ulcère cornéen associé à des dépôts de norfloxacine dans l'œil droit a été rapporté chez un homme de 40 ans présentant une paralysie du trijumeau droit et du nerf facial, ainsi qu'une réduction de la sécrétion lacrymale. Il a arrêté la solution ophtalmique de norfloxacine et a récupéré.
• Troubles psychiques : des hallucinations ont été rapportées avec la norfloxacine.
• Hématologie : une éosinophilie est survenue chez un homme de 35 ans atteint de cirrhose alcoolique prenant de la norfloxacine 400 mg deux fois par jour en prophylaxie de la péritonite bactérienne spontanée.
• Appareil digestif : dans une étude prospective menée chez des femmes atteintes d'infections urinaires traitées par pivmécillinam 400 mg deux fois par jour pendant 3 jours ou par norfloxacine 400 mg deux fois par jour pendant 3 jours, 36 % des patientes traitées par pivmécillinam et 39 % de celles traitées par norfloxacine ont rapporté des effets indésirables, principalement digestifs. Parmi celles prenant de la norfloxacine, 4,3 % ont développé une candidose vaginale.
• Foie : des cas d'hépatite aiguë ont été rapportés avec la norfloxacine.
• Pancréas : la norfloxacine peut provoquer une pancréatite.
• Voies urinaires : une néphrite interstitielle aiguë, probablement liée à la norfloxacine, a été rapportée.
• Musculo-squelettique : des myalgies ont été attribuées à la norfloxacine.

Des effets indésirables ont été rapportés chez environ 3,5 à 10 % des patients recevant de la norfloxacine, et ils ont été suffisamment importants pour entraîner l'arrêt du traitement chez 1 % ou moins des patients.

Lors des essais cliniques, les effets indésirables les plus fréquents concernaient l'appareil digestif et le système nerveux central (SNC). Toutefois, après commercialisation, l'effet indésirable le plus souvent signalé est l'éruption cutanée.

Des effets indésirables sont survenus chez environ 7 % des patients recevant une dose orale unique de 800 mg de norfloxacine pour traiter une gonorrhée non compliquée. Les étourdissements, les nausées et les crampes abdominales sont les effets indésirables les plus souvent rapportés avec ce schéma en dose unique, avec une fréquence de 2 à 3,5 %. Ont également été signalés : diarrhée, vomissements, anorexie, constipation, dyspepsie, céphalées, picotements dans les doigts, hyperhidrose, baisse de l'hémoglobine et de l'hématocrite, ainsi qu'une diminution du nombre de plaquettes. Une augmentation des concentrations d'aspartate aminotransférase (AST) (SGOT) a été observée chez 1 % ou moins des patients recevant ce schéma à dose unique.

Effets gastro-intestinaux

Les nausées font partie des effets indésirables les plus fréquents de la norfloxacine. Elles ont été rapportées chez environ 1 à 4 % des patients traités. D'autres effets digestifs ont été signalés chez 1 % ou moins des patients : douleurs abdominales, crampes, selles molles, diarrhée, vomissements, anorexie, dyspepsie, dysphagie, dysgueusie, stomatite, bouche sèche, goût amer, brûlures d'estomac, troubles digestifs, constipation, flatulences et prurit anal.

Effets sur la flore fécale

La norfloxacine modifie de façon sélective la flore intestinale normale, en réduisant les bactéries aérobies à Gram négatif tout en laissant la flore anaérobie et à Gram positif largement intacte. Les populations bactériennes reviennent généralement à la normale dans les 1 à 2 semaines suivant l'arrêt du traitement. Bien que la norfloxacine ait une activité limitée contre Clostridium difficile, la colite pseudomembraneuse est rarement rapportée, ce qui laisse penser que des concentrations fécales élevées du médicament peuvent jouer un rôle protecteur. Des recherches complémentaires sont nécessaires pour mieux comprendre le lien entre l'utilisation des fluoroquinolones et la colite associée à C. difficile.

Effets sur le système nerveux

Des céphalées ont été rapportées chez jusqu'à 3 % des patients, et des étourdissements chez jusqu'à 2 % des patients traités par norfloxacine. D'autres effets indésirables neurologiques, observés chez jusqu'à 1 % des patients, comprennent des sensations de vertige, une asthénie, une somnolence, une fatigue, une dépression, une insomnie, de l'anxiété, de l'irritabilité, de la nervosité, une euphorie, une confusion ou une désorientation, des rêves anormaux, des hallucinations, des changements de personnalité, des réactions psychotiques, une ataxie, des paresthésies et une polyneuropathie, y compris le syndrome de Guillain-Barré. Des convulsions, des myoclonies et des tremblements ont été rapportés rarement chez des patients recevant de la norfloxacine. D'autres effets graves sur le SNC, notamment une augmentation de la pression intracrânienne et des psychoses toxiques, ont été rapportés avec certaines autres fluoroquinolones, par exemple la ciprofloxacine.

Réactions dermatologiques et hypersensibilité

Une éosinophilie a été observée chez jusqu'à 1,8 % des patients prenant de la norfloxacine ; une éruption cutanée, de la fièvre et un prurit ont été rapportés dans jusqu'à 1 % des cas. Des réactions d'hypersensibilité sévères, y compris une anaphylaxie, un angio-œdème et une nécrolyse épidermique toxique, sont parfois survenues dès la première dose. Le fabricant recommande d'arrêter la norfloxacine dès les premiers signes d'éruption ou de symptômes d'hypersensibilité et de mettre en place un traitement adapté en cas de réaction sévère. De plus, la norfloxacine peut provoquer une photosensibilité, ce qui impose une certaine prudence en cas d'exposition au soleil pendant le traitement.

Effets génito-urinaires

Des augmentations des concentrations sériques de créatinine et d'urée sanguine (BUN) ont été rapportées rarement chez des patients sous norfloxacine, ainsi que des cas de néphrite interstitielle et d'insuffisance rénale. Bien qu'un lien de cause à effet direct ne soit pas clairement établi, une insuffisance rénale aiguë a été observée chez un patient âgé. Une cristallurie peut survenir à des doses plus élevées (800-1600 mg) et à un pH urinaire compris entre 6,5 et 7,8, sans avoir été associée à une toxicité rénale chez l'humain. Il est recommandé aux patients d'éviter le surdosage et de maintenir une hydratation suffisante afin de réduire le risque de cristallurie.

Effets musculo-squelettiques

Des ruptures des tendons d'Achille, de l'épaule et de la main, nécessitant une réparation chirurgicale ou entraînant une incapacité prolongée, ont été rapportées chez des patients prenant des fluoroquinolones, y compris la norfloxacine. Les patients qui ressentent une douleur tendineuse, une inflammation ou une rupture doivent arrêter immédiatement le traitement. De plus, les fluoroquinolones peuvent aggraver la myasthénie grave et entraîner une faiblesse importante des muscles respiratoires. Bien que les tendinites et les ruptures soient rares, elles peuvent survenir de quelques jours à plusieurs mois après le début du traitement, en particulier chez les personnes âgées ou celles traitées par corticoïdes. Des études chez l'animal indiquent que les fluoroquinolones peuvent provoquer une érosion du cartilage et des troubles articulaires, ce qui soulève des inquiétudes concernant leur utilisation chez l'humain et chez les animaux immatures.

Effets hépatobiliaires

Des cas d'hépatite, de jaunisse, y compris de jaunisse cholestatique, ainsi qu'une augmentation des concentrations sériques d'AST (SGOT), d'alanine aminotransférase (ALT) (SGPT) et de phosphatases alcalines, ont été rapportés chez moins de 2 % des patients traités par norfloxacine. Une augmentation des concentrations sériques de lactate déshydrogénase (LDH) a été rapportée rarement.

Effets hématologiques

Une diminution des leucocytes ou des neutrophiles a été rapportée chez environ 2 % des patients recevant de la norfloxacine ; une thrombopénie a également été signalée. Chez un patient, des éléments laissaient penser que la leucopénie résultait d'un mécanisme immunologique plutôt que toxique. Une diminution de la concentration en hémoglobine, de l'hématocrite et une anémie hémolytique ont été observées rarement. Un allongement du temps de prothrombine a été constaté chez au moins un patient sous norfloxacine.

Autres effets indésirables

Des douleurs dorsales, une hyperhidrose et une hypoglycémie symptomatique ont été signalées chez des patients recevant de la norfloxacine. Des acouphènes et une perte auditive transitoire ont aussi été rapportés rarement. Une diplopie et une faiblesse ont également été décrites. Bien que d'autres troubles visuels aient été rapportés avec certaines fluoroquinolones, par exemple la ciprofloxacine, ces effets indésirables n'ont pas été rapportés avec la norfloxacine et aucune toxicité oculaire n'a été observée chez l'animal dans les études menées avec ce médicament.

Précautions et contre-indications

La norfloxacine est contre-indiquée chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité à ce médicament ou à d'autres quinolones, en raison du risque de réactions sévères, parfois dès la première dose. Les patients doivent être informés qu'ils doivent arrêter le traitement et contacter leur médecin au moindre signe d'éruption cutanée ou de symptômes d'hypersensibilité.

Une cristallurie peut survenir, en particulier à fortes doses ; il est donc essentiel de bien s'hydrater et de ne pas dépasser les doses recommandées. La prudence est recommandée chez les personnes présentant des troubles du SNC, car la norfloxacine peut aggraver des affections telles que les convulsions et la myasthénie grave. De plus, les patients doivent être avertis du risque d'étourdissements ou de malaise et éviter une exposition excessive au soleil en raison du risque de phototoxicité.

Précautions pédiatriques

Comme la norfloxacine provoque des arthropathies chez les animaux immatures, le fabricant indique que ce médicament ne doit pas être utilisé chez l'enfant ou l'adolescent de moins de 18 ans. Certains cliniciens estiment qu'elle peut être utilisée avec prudence chez les adolescents dont la croissance squelettique est terminée. En France, l'utilisation des fluoroquinolones, par exemple la ciprofloxacine, la lévofloxacine, la loméfloxacine, la norfloxacine, l'ofloxacine ou la sparfloxacine, chez les patients de moins de 18 ans est généralement limitée à des situations particulières après une évaluation rigoureuse du rapport bénéfice/risque individuel, avec une information claire des parents ou des aidants.

En pratique pédiatrique en France, les fluoroquinolones peuvent être envisagées lorsqu'aucun autre traitement oral adapté n'est disponible, afin d'éviter un traitement parentéral, ou en cas d'infection à bactéries à Gram négatif multirésistantes, comme certaines souches de Pseudomonas ou Mycobacterium. Parmi les indications possibles chez l'enfant figurent les infections urinaires à P. aeruginosa ou à d'autres bactéries à Gram négatif multirésistantes, l'otite moyenne suppurée chronique ou l'otite externe maligne, l'ostéomyélite chronique, les exacerbations de mucoviscidose, les infections mycobactériennes ou d'autres infections bactériennes à Gram négatif chez des patients immunodéprimés nécessitant un traitement oral prolongé.

Une dose orale unique de norfloxacine correspondant à 6 fois la dose humaine habituelle a provoqué une boiterie chez des chiens immatures ; l'examen histologique des articulations porteuses de ces chiens a révélé des lésions cartilagineuses permanentes. La plupart des autres quinolones, par exemple la ciprofloxacine ou l'ofloxacine, provoquent également des érosions du cartilage dans les articulations porteuses et d'autres signes d'arthropathie chez des animaux immatures de différentes espèces.

Mutagénicité et cancérogénicité

La norfloxacine n'a pas montré d'activité mutagène dans le test dominant létal chez la souris. Elle n'a pas provoqué d'aberrations chromosomiques chez le hamster ou le rat recevant des doses 30 à 60 fois supérieures à la dose humaine habituelle. Des études in vitro utilisant des systèmes cellulaires microbiens (test d'Ames) ou mammifères (fibroblastes de hamster chinois, test sur cellules V-79) n'ont pas montré d'effet mutagène de la norfloxacine. Bien que la norfloxacine ait été faiblement positive au test Rec de réparation de l'ADN, d'autres tests plus sensibles, comme le test sur cellules V-79, n'ont pas confirmé cette mutagénicité. Les résultats du test de réparation de l'ADN sur hépatocytes ont été équivoques. Aucun signe de cancérogénicité n'a été observé chez des rats traités par norfloxacine pendant 19 mois, et aucune augmentation des altérations néoplasiques n'a été notée chez des rats recevant des doses 8 à 9 fois supérieures à la dose humaine habituelle pendant jusqu'à 96 semaines.

Grossesse, fertilité et lactation

La norfloxacine est contre-indiquée chez la femme enceinte et allaitante en raison de risques potentiels, notamment une embryotoxicité observée dans des études animales. Elle a provoqué une perte embryonnaire chez le macaque cynomolgus à fortes doses et a été associée à une légère toxicité maternelle. Bien qu'aucun effet tératogène n'ait été observé dans différentes espèces animales à doses plus faibles, le médicament traverse la barrière placentaire. Il peut être excrété dans le lait maternel, ce qui suscite des préoccupations pour les nourrissons allaités. Compte tenu de ces risques et de la disponibilité d'alternatives plus sûres, la norfloxacine doit généralement être évitée pendant la grossesse et l'allaitement.

Toxicité aiguë

Les informations disponibles sur la toxicité aiguë de la norfloxacine sont limitées. La dose létale médiane orale (DL50) est supérieure à 4 g/kg chez la souris et le rat. En cas de surdosage aigu de norfloxacine, il convient de procéder à un lavage gastrique ou d'induire des vomissements afin de vider l'estomac.

Un traitement symptomatique et de soutien doit être mis en place, avec une surveillance attentive du patient ; une hydratation adéquate doit être maintenue pour réduire le risque de cristallurie.