Stromectol (Ivermectine)

L'ivermectine, une dihydroavermectine B1, est un microfilaricide efficace utilisé pour traiter les infections à Strongyloides, la gale et la plupart des filarioses, à l'exception des infections à Dipalonema (Mansonella) perstans. En France, elle est aussi utilisée en pratique clinique, notamment en dermatologie et dans la prise en charge d'affections parasitaires comme la gale.

Au cours des dernières années, l'ivermectine a donné d'excellents résultats dans le traitement de l'onchocercose, aussi bien dans des études contrôlées que sur le terrain, y compris dans le cadre du programme de traitement soutenu par l'Organisation mondiale de la santé (OMS). Cette expérience a permis d'établir un tableau assez complet de ses effets secondaires. La dose efficace est de 50-200 microgrammes/kg. Après une dose orale unique, les microfilaires cutanées restent à un faible niveau pendant jusqu'à neuf mois.

Études d'observation sur l'ivermectine

Parmi les études publiées, certaines ont cherché plus particulièrement à préciser le profil des effets secondaires. Dans l'une d'elles, même si une dose unique du médicament a été associée chez certains patients à de la diéthylcarbamazine, le profil des effets secondaires était similaire à celui observé avec l'ivermectine seule. Il semble désormais exister des situations où une faible dose unique d'ivermectine suffit à produire un effet prolongé. Par exemple, dans la loase, une dose de 150 microgrammes/kg a entraîné une très forte réduction du taux de microfilaires jusqu'à un an plus tard et semble avoir complètement éliminé l'infestation chez plus de la moitié des sujets. Si d'autres travaux confirment cette approche, le problème des réactions indésirables pourrait être limité puisque, à ces doses, les quelques réactions observées se limitaient à la peau et aux articulations, même si quelques œdèmes de type Calabar ont aussi été signalés.

Brugia malayi

Dans une étude ouverte menée en Inde, 21 porteurs asymptomatiques de microfilaires (avec des comptages allant de 109 à 6934/ml de sang) ont été traités par une dose orale unique d'ivermectine 400 microgrammes/kg et une dose orale unique de diéthylcarbamazine 6 mg/kg pour une infection à Brugia malayi. Douze heures après le traitement, les comptages de microfilaires avaient chuté de 96 à 100 % chez tous les patients, et 12 patients étaient devenus afilariémiques. Tous ont présenté une réaction indésirable durant jusqu'à 48 heures après le traitement : fièvre, myalgies, céphalées, léthargie, frissons, sueurs, anorexie, pharyngite et congestion pharyngée, arthralgies, étourdissements, nausées et vomissements, douleurs abdominales et toux. Une hypotension orthostatique durant 1 jour a été notée chez deux personnes. Des canaux lymphatiques dilatés, douloureux et inflammatoires, visibles sous forme de cordons, ont été observés chez deux personnes. La plupart des effets secondaires étaient légers et transitoires.

Loa loa

L'utilisation de l'ivermectine et ses effets secondaires chez les patients infectés par Loa loa ont été étudiés. Il a été conclu qu'une dose unique d'ivermectine de 150-300 microgrammes/kg est efficace pour réduire les comptages de microfilaires de plus de 90 %, avec une suppression des comptages à 25 % des valeurs avant traitement après 1 an. Un effet encore plus durable peut être obtenu avec des administrations plus fréquentes. Il existe aussi quelques éléments laissant penser que l'ivermectine à doses plus élevées (400 microgrammes/kg deux fois par an) peut agir sur les Loa loa adultes. La tolérance à l'ivermectine est généralement excellente, mais des effets secondaires graves, notamment une encéphalopathie, peuvent survenir, surtout chez les personnes fortement infectées.

Onchocercose

L'impact de 5 ans de traitement communautaire annuel par ivermectine sur la prévalence de l'onchocercose et la morbidité associée dans le village de Gami (République centrafricaine) a été évalué. Le prurit, les nodules onchocerquiens et l'altération de la vision ont tous été significativement réduits par le traitement annuel par ivermectine.

Dans une étude sur l'effet de l'ivermectine sur les vers adultes d'Onchocerca, les différents schémas suivants ont été comparés :

• 150 microgrammes/kg une fois par an (groupe de référence) ;
• 400 microgrammes/kg, puis 800 microgrammes/kg une fois par an ;
• 150 microgrammes/kg tous les 3 mois ;
• 400 microgrammes/kg, puis 800 microgrammes/kg tous les 3 mois.

Après 3 ans de traitement, davantage de femelles mortes ont été observées chez les patients traités tous les 3 mois que dans le groupe de référence ; les femelles étaient aussi moins fertiles. Il n'y avait pas de différence entre les deux groupes traités une fois par an.

Il n'y a pas eu d'événements indésirables graves, même à fortes doses. En revanche, les plaintes subjectives de troubles visuels, comme une vision floue, des douleurs oculaires ou une dyschromatopsie, étaient plus fréquentes chez ceux qui avaient reçu 800 microgrammes/kg que chez ceux qui avaient reçu 150 microgrammes/kg ; ces effets ont duré moins d'une semaine. Un examen oculaire détaillé n'a montré aucune différence entre les patients du groupe de référence et ceux des trois autres groupes.

Sarcoptes scabiei

Dans une étude ouverte non contrôlée, 101 patients atteints de gale ont été traités par une dose orale unique d'ivermectine 200 microgrammes/kg, puis suivis à 3 jours, 2 semaines et 4 semaines. Deux semaines après le début du traitement, 89 patients étaient complètement guéris de la gale, tandis que trois autres présentaient seulement des lésions légères et un prurit avec des grattages cutanés négatifs. Les neuf patients restants avaient un prurit persistant et de nouvelles lésions ; ils ont reçu une seconde dose, avec une guérison complète dans tous les cas après 4 semaines.

Douze patients ont signalé des effets secondaires mineurs, notamment somnolence, arthralgies et douleurs osseuses, dyspnée, céphalées, nausées et vision floue. Les effets secondaires ont surtout été rapportés lors du premier suivi et étaient bien tolérés. L'ivermectine semble être un traitement efficace de la gale à la dose de 200 microgrammes/kg, bien qu'une seconde dose soit nécessaire pour une guérison complète chez certains patients.

Une fillette de 11 ans a développé une gale norvégienne croûteuse sévère. La lotion au gamma-benzène hexachloride et les kératolytiques topiques n'ont eu aucun effet significatif. Elle a reçu une dose orale unique d'ivermectine 6 mg/kg avec un effet spectaculaire. Le prurit a disparu en 4 heures, et les lésions ont commencé à s'atténuer 2 jours plus tard. Une seconde dose de 6 mg a été administrée après 3 semaines, sans signe cutané à ce moment-là. Le seul effet secondaire était un œdème cutané après la première dose, qui n'est pas réapparu après la seconde, ce qui laisse penser que la réaction était davantage liée à l'intensité de l'infection qu'au médicament lui-même.

Les épidémies de gale chez les personnes âgées nécessitent une prise en charge spécifique pour contrôler la maladie. En raison de l'échec fréquent des traitements répétés non synchronisés avec les traitements locaux classiques contre la gale, des programmes particuliers d'éradication sont nécessaires.

La prise en charge des épidémies de gale avec l'alléthrine, la perméthrine et l'ivermectine a été évaluée. Les personnes infestées en bonne santé ont été traitées simultanément une fois avec un traitement local contre la gale, comme l'alléthrine ou la perméthrine ; cela a été efficace dans 99 % des cas. Les patients atteints de gale croûteuse ont été hospitalisés et traités par ivermectine systémique ou par ivermectine plus perméthrine ; sept patients ont reçu deux doses d'ivermectine espacées de 8 jours, et un a reçu de la perméthrine à trois reprises. Malheureusement, aucun détail concernant les effets secondaires n'a été fourni.

Strongyloïdose

L'efficacité et les effets secondaires de l'ivermectine 200 microgrammes/kg, répétée 2 semaines plus tard, ont été étudiés chez 50 patients atteints de strongyloïdose chronique, âgés de 30 à 79 ans. Le taux d'éradication était de 96 % 2 semaines après la première dose et de 98 % après la deuxième dose. Il n'y a eu aucune récidive après un suivi de 4 mois. Un patient a présenté des nausées et des vomissements 3 heures après la première dose puis après la seconde, mais ces symptômes étaient transitoires et n'ont nécessité aucun traitement. Chez quatre patients, des anomalies biologiques mineures ont été observées (élévation légère des tests hépatiques dans deux cas, hématurie microscopique dans un cas, et légère leucopénie et lymphocytose dans un cas). Parmi les 50 patients, 12 étaient positifs au virus T-lymphotrope humain de type 1.

Wuchereria bancrofti

Un cas d'éléphantiasis à un stade précoce causé par une filariose bancroftienne chez un voyageur de 27 ans a été traité par une association orale en dose unique d'ivermectine 24 mg plus albendazole 400 mg, suivie d'albendazole 800 mg pendant 21 jours. Pour éviter une réaction sévère de type Mazzotti, il a reçu des glucocorticoïdes oraux et des antihistaminiques pendant 3 jours. Il a présenté une éruption transitoire, un prurit et une hypotension légère dans les jours suivant le traitement initial, mais est resté par ailleurs en bon état, et l'œdème a diminué. Au bout d'un mois, il était asymptomatique. Lors du dernier examen de suivi, 3 ans après le traitement, aucun signe clinique ou biologique n'évoquait une récidive. Les auteurs ont estimé que ce type de traitement devrait être évalué à plus grande échelle, compte tenu du petit nombre d'effets secondaires observés et de l'efficacité apparente du traitement.

L'efficacité de la chimiothérapie de masse annuelle avec une association diéthylcarbamazine-ivermectine sur la filariose bancroftienne rurale dans le sud de l'Inde a été étudiée, de même que le rôle complémentaire du contrôle du vecteur, le moustique Culex quinquefasciatus. Neuf villages, topographiquement et écologiquement similaires mais raisonnablement isolés les uns des autres, ont été sélectionnés et répartis en trois groupes comparables de trois villages chacun.

Le groupe A a reçu une chimiothérapie avec diéthylcarbamazine à environ 6 mg/kg et ivermectine à 400 microgrammes/kg. Le groupe B a reçu la chimiothérapie et le contrôle du vecteur. Les principaux sites de reproduction du vecteur étaient des puisards, traités avec des billes de polystyrène expansé. Des sources mineures de reproduction du vecteur, comme les puits domestiques ou d'irrigation, ont été traitées par l'introduction de poissons Tilapia mangeurs de larves ou par un insecticide commercial à base de Bacillus sphaericus. Le groupe C n'a reçu aucune intervention.

Après le premier cycle de traitement, la chimiothérapie combinée seule a entraîné une diminution de 60 % du potentiel annuel de transmission filarienne, tandis que la stratégie combinée l'a réduit de 96 %. Après deux cycles, la réduction du potentiel de transmission était similaire pour les deux stratégies (environ 91 à 96 % de réduction), tandis que la prévalence de la microfilarémie a été réduite de 88 à 92 %.

Les événements indésirables après chimiothérapie combinée ont été rapportés chez 20 % des sujets qui avaient pris de la diéthylcarbamazine et de l'ivermectine pour la première fois. Les patients ayant présenté des événements indésirables avaient des taux de microfilaires plus élevés. Les effets secondaires les plus fréquents étaient les maux de tête (72 % des événements indésirables), les étourdissements (67 %), la fièvre et la fatigue. L'incidence des événements indésirables chez ceux ayant pris la chimiothérapie combinée pour la deuxième fois était relativement faible (5,5 %).

Les événements indésirables étaient aussi moins sévères lors du deuxième cycle que lors du premier. Lorsque le traitement antifilaire a été interrompu la troisième année, la transmission a repris en l'absence de contrôle du vecteur, alors qu'aucun moustique femelle infectieux n'a été détecté dans les villages bénéficiant du contrôle vectoriel. Le contrôle du vecteur, bien que non rentable à court terme, pourrait donc jouer un rôle complémentaire important dans un programme intégré, en empêchant la reprise de la transmission après la fin de la chimiothérapie.

Études comparatives sur l'ivermectine

Sarcoptes scabiei

Dans un essai randomisé, une dose orale unique d'ivermectine (200 microgrammes/kg) a été comparée à une lotion au gamma-benzène hexachloride à 1 % appliquée localement pendant la nuit chez 200 patients atteints de gale. Les patients ont été évalués après 48 heures, 2 semaines et 4 semaines. Après 4 semaines, 83 % ont montré une amélioration marquée avec l'ivermectine, contre 44 % de ceux traités avec le gamma-benzène hexachloride. Aucun événement indésirable n'a été rapporté avec le gamma-benzène hexachloride. Un seul cas de céphalée a été rapporté avec l'ivermectine.

Chez 80 enfants âgés de 6 mois à 14 ans, une dose unique d'ivermectine 200 microgrammes/kg a été comparée au benzoate de benzyle topique pour le traitement de la gale pédiatrique dans un essai contrôlé randomisé. L'ivermectine a guéri 24 des 43 patients, et le benzoate de benzyle topique a guéri 19 des 37 patients à 3 semaines après le traitement. Aucun effet indésirable grave n'a été observé avec l'un ou l'autre traitement, bien que le benzoate de benzyle ait été plus susceptible de provoquer des réactions cutanées locales. Ces résultats sont conformes à ceux d'une autre étude, dans laquelle 18 enfants âgés de 14 mois à 17 ans souffrant de gale ou de larva migrans cutané ont été traités par une dose unique d'ivermectine 150-200 microgrammes/kg. Une dose orale unique a guéri 15 patients, et trois patients atteints de gale croûteuse ont nécessité une seconde dose. Aucun d'entre eux n'a présenté de réactions indésirables significatives.

Wuchereria bancrofti

Dans une étude utilisant des doses de 200 ou 400 microgrammes avec ou sans diéthylcarbamazine pour l'infection à Wuchereria bancrofti, une incidence de réactions plus élevée que la moyenne a été observée (et plus élevée avec l'ivermectine qu'avec la diéthylcarbamazine), ce qui reflète peut-être un taux de succès exceptionnel ou la gravité de l'infection initiale. Pour des raisons similaires, les traitements répétés tendent à montrer une baisse de l'incidence des effets secondaires. En général, des symptômes généraux tels que fièvre, fatigue, anorexie, malaise et frissons surviennent chez une minorité importante de patients lors d'un premier traitement, tandis qu'au moins un tiers présente des douleurs musculaires et/ou articulaires. Des vertiges, une dyspnée, une diarrhée et des troubles abdominaux touchent quelques patients. La gravité des effets secondaires n'est pas liée aux concentrations sériques du médicament, ce qui reflète le fait qu'ils sont largement dus à la lyse parasitaire plutôt qu'à la toxicité de l'ivermectine.

Études contrôlées par placebo sur l'ivermectine

Les vomissements, l'ataxie et la mydriase sont des signes cardinaux de toxicité à l'ivermectine. La sécurité, la tolérance et la pharmacocinétique d'une administration orale de doses élevées croissantes d'ivermectine ont été étudiées chez 68 sujets sains dans le cadre d'une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo avec les doses suivantes :

• 30 mg à jeun
• 60 mg à jeun
• 90 mg à jeun
• 120 mg à jeun, 30 mg après repas

L'ivermectine a été généralement bien tolérée. La pupillométrie quantitative a exclu tout effet mydriatique de l'ivermectine. Aucune toxicité neurologique n'a été associée à l'ivermectine orale à ces doses. Aucun événement indésirable clinique ou biologique grave n'a été rapporté. Trois des cinquante et un sujets ayant pris l'ivermectine à jeun ont rapporté des troubles gastro-intestinaux mineurs : troubles du transit, nausées et vomissements ; six ont rapporté des effets secondaires neurologiques mineurs : céphalées, anxiété et vertiges. Aucun effet secondaire n'a été noté chez les sujets ayant pris 120 mg d'ivermectine. L'absorption de l'ivermectine était environ 2,5 fois plus élevée lorsqu'elle était administrée après un repas riche en graisses.

Sarcoptes scabiei

Dans une comparaison randomisée en double aveugle de l'efficacité de l'ivermectine orale et du gamma-benzène hexachloride topique, 53 patients ont été répartis au hasard pour recevoir soit une dose orale unique d'ivermectine 150-200 microgrammes/kg et un placebo topique, soit une dose unique de gamma-benzène hexachloride 1 % topique et un placebo oral. Les patients ne répondant pas aux critères de guérison clinique dans les 15 jours, définie par l'absence de prurit et de lésions cliniques ou une réduction à un degré léger des signes et symptômes, ont reçu à nouveau le traitement initial.

Sur 53 patients, 43 ont complété l'étude (19 traités par ivermectine et 24 par gamma-benzène hexachloride). Après 15 jours, 74 % des patients traités par ivermectine et 54 % des patients traités par gamma-benzène hexachloride étaient considérés comme guéris. À 29 jours, les deux traitements étaient aussi efficaces l'un que l'autre, avec des taux de guérison respectifs de 95 % et 96 %. Les effets secondaires étaient légers et transitoires dans les deux groupes. Un patient traité par ivermectine a présenté une hypotension, un autre des douleurs abdominales, un autre des vomissements, et un autre s'est plaint de céphalées. Aucun changement anormal n'a été observé dans les analyses biologiques usuelles.

Wuchereria bancrofti

Dans une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo, réalisée au Ghana, des doses uniques d'ivermectine 150-200 microgrammes/kg et d'albendazole 400 mg, administrées séparément ou en association, ont été données à 1425 personnes infectées par Wuchereria bancrofti. Parmi elles, 340 étaient microfilariémiques avant le traitement. L'ivermectine seule et en association avec l'albendazole ont toutes deux entraîné une réduction statistiquement significative du nombre moyen de microfilaires lors des suivis, l'effet de l'ivermectine étant plus durable. L'albendazole a entraîné une réduction non significative. Les réactions indésirables étaient peu nombreuses et le plus souvent bénignes, sans réaction sévère.

Mécanisme d'action

Le mode d'action de l'ivermectine a été étudié. Il a été provisoirement attribué à un agonisme sur les récepteurs de l'acide gamma-aminobutyrique (GABA), avec inhibition des canaux ioniques contrôlant certaines connexions neuronales. Le fonctionnement des canaux chlorure serait ainsi modifié chez la plupart des organismes, ce qui conduirait à la paralysie puis à la mort des parasites. Plusieurs sites d'action ont été proposés :

• un site agoniste postsynaptique, soit sur le récepteur lui-même, soit à proximité immédiate ;
• un site présynaptique activant la libération de GABA ;
• une potentialisation de la liaison du GABA à son récepteur.

Un autre mécanisme d'action implique la liaison de l'ivermectine à la P-glycoprotéine.

Lactation

Seule une faible quantité d'ivermectine est excrétée dans le lait maternel, et il a été suggéré qu'il n'était pas nécessaire d'exclure les mères allaitantes de la chimiothérapie de masse par ivermectine.

Effets secondaires

Parmi les antihelminthiques, l'ivermectine peut être considérée comme un médicament relativement sûr, généralement mieux toléré que la diéthylcarbamazine. L'expérience clinique a souvent montré une toxicité relativement faible, même si des effets secondaires légers, probablement dus à la destruction des microfilaires, concernent au moins un tiers des patients ; certains travaux ont suggéré que l'activation des neutrophiles pourrait jouer un rôle dans le développement de ces réactions. Elle a aussi été bien tolérée en association, par exemple avec l'albendazole pour tuer les vers adultes (ce qui n'est pas possible avec l'ivermectine seule) ou avec la diéthylcarbamazine dans la filariose bancroftienne.

La principale réserve au départ était liée à la longue demi-vie de l'ivermectine et à la possibilité d'effets tardifs chez certaines personnes. Au début, il a été recommandé que, dans les zones où le médicament était largement utilisé, le personnel de santé continue de surveiller les patients pendant un certain temps en cas de problème, mais aucun effet tardif n'a finalement été documenté.

Effets indésirables généraux

Les symptômes aigus, souvent de type grippal ou cutané, sont presque entièrement liés à la libération de substances toxiques et d'allergènes par les filaires tuées et peuvent concerner jusqu'à deux tiers des patients ; dans les affections où ce type de réaction ne se produit pas, on peut suspecter une inefficacité du médicament. Ce mécanisme explique aussi pourquoi ces effets apparaissent généralement rapidement et peuvent être brefs, c'est-à-dire juste après la mort des microfilaires. Pour des raisons similaires, ces effets sont plus marqués chez les patients ayant un taux élevé de microfilaires.

Malgré leur caractère parfois transitoire et apparemment tolérable, les effets cutanés peuvent persister chez les patients qui ont besoin d'un traitement à long terme, par exemple pour l'onchocercose, et dans ce contexte, ils peuvent suffire à nuire à l'observance.

L'effet de l'âge, du sexe, du cycle de dosage, du moment de la journée et de la distance par rapport à la personne surveillant la prise sur la déclaration des événements indésirables lors d'une administration de masse d'ivermectine à Achi, dans le sud-est du Nigéria, a été étudié. Une augmentation significative des déclarations d'effets indésirables avec l'âge a été observée, mais pas avec le sexe. Moins d'effets indésirables ont été rapportés lorsque la prise débutait le soir plutôt qu'en journée. Aucune influence significative des distances jusqu'à 1 km sur la déclaration des effets indésirables n'a été trouvée. L'observance comme la déclaration des effets indésirables étaient plus faibles lors du second cycle de traitement que lors du premier. Ces variables devraient être prises en compte dans la standardisation de la déclaration des événements indésirables.

Effets secondaires de l'ivermectine dans le traitement de l'onchocercose

Bien que les effets indésirables observés après l'ivermectine dans l'onchocercose soient généralement moins sévères qu'après la diéthylcarbamazine, ils touchent tout de même un nombre non négligeable de patients après la première dose. Lors des traitements suivants, ils sont en général moins fréquents et moins marqués. La réaction dite de Mazzotti, souvent observée après un traitement de l'Onchocerca volvulus par diéthylcarbamazine ou ivermectine, se caractérise par de la fièvre, une tachycardie, une hypotension, une adénite, un prurit, des arthralgies, une éruption papuleuse ou urticarienne et un lymphœdème. Elle est attribuée à la réponse inflammatoire de l'hôte à la destruction des microfilaires et tend à être plus sévère chez les personnes ayant une charge parasitaire plus élevée. Le rôle des chémokines, comme l'éotaxine, RANTES et MCP-3, dans le recrutement des éosinophiles au site de destruction des parasites a été étudié chez 13 patients atteints d'onchocercose et deux témoins avant et après ivermectine. Huit patients ont présenté des effets indésirables, sans qu'aucun ne soit grave. Les réactions observées étaient les suivantes : fièvre (54 %), prurit (62 %), éruption cutanée (46 %) et lymphœdème (46 %). Aucune hypotension orthostatique significative n'a été observée. Une expression endothéliale de RANTES et de l'éotaxine a été constatée après ivermectine, ce qui suggère que ces chémokines jouent un rôle important dans le recrutement des éosinophiles dans la peau au cours de la destruction ou de la dégénérescence des parasites après ivermectine.

La libération des endosymbiontes bactériens Wolbachia pourrait aussi jouer un rôle dans la pathogenèse de la réaction de Mazzotti. Une bonne corrélation a été observée entre l'ADN de Wolbachia, le TNF-alpha sérique et les peptides antibactériens calprotectine et calgranuline après traitement par ivermectine ou diéthylcarbamazine, ce qui va dans le sens d'un rôle des produits de Wolbachia dans ces réponses inflammatoires.

Une enquête épidémiologique a été menée sur l'endémie humaine de l'onchocercose et sur les effets des distributions de masse successives d'ivermectine dans les villages de la communauté Nzerem-Ikpem, au Nigeria. Sur 1126 personnes étudiées, 527 étaient positives aux microfilaires cutanés, 329 présentaient une peau léopard (décoloration focale de la peau), 385 avaient des nodules et 167 souffraient d'acrodermatite. 362 patients (19 %) ont présenté des effets indésirables : prurit chez 13 %, œdème des membres chez 8,5 %, œdème du visage chez 2 %, faiblesse chez 4,8 %, nausées et vomissements chez 3,4 %, céphalées chez 5,8 %, diarrhée chez 3,4 % et rhumatismes chez 3,5 %. Aucune réaction grave n'a été rapportée.

Effets secondaires de l'ivermectine dans le traitement de l'encéphalopathie à Loa loa

Lors du traitement à grande échelle des infections à Loa loa par ivermectine, une encéphalopathie, complication déjà redoutée avec la diéthylcarbamazine, semble également pouvoir survenir, en particulier chez les personnes fortement infectées ou plus âgées.

Pour cette raison, l'utilisation massive de l'ivermectine dans les zones d'endémie de Loa loa n'est plus recommandée. L'ivermectine favoriserait le passage des microfilaires de Loa loa dans le liquide céphalorachidien (LCR), avec un pic après 3 à 5 jours, suivi d'une réaction allergique intense aux microfilaires mourantes. Le comité d'experts Mectizan a défini un cas certain d'encéphalopathie à Loa loa liée à l'ivermectine comme répondant à deux critères :

1. encéphalopathie avec preuve microscopique d'une vasculopathie cérébrale associée à des microfilaires de Loa loa ;
2. apparition de symptômes de dysfonctionnement neurologique dans les 5 jours suivant le traitement par ivermectine, évoluant vers un coma sans rémission.

Un cas probable d'encéphalopathie à Loa loa était défini par la présence de quatre critères :

1. coma chez une personne auparavant en bonne santé ;
2. apparition de signes neurologiques dans les 5 jours suivant un traitement par ivermectine, évoluant vers un coma ;
3. microfilarémie initiale supérieure à 10 000/ml, ou supérieure à 1 000/ml dans un échantillon sanguin prélevé dans les 2 mois suivant le traitement ;
4. présence de microfilaires de Loa loa dans le liquide céphalorachidien (LCR).

Les signes cliniques habituels de cette affection sont une altération de la conscience apparaissant 3-4 jours après le traitement et durant 2-3 jours.

Il n'existe pas de consensus sur la prise en charge de l'encéphalopathie à Loa loa associée à l'ivermectine, et l'intérêt d'une coadministration de glucocorticoïdes reste incertain. Chez plusieurs patients présentant des réactions plus sévères, des hémorragies conjonctivales ont été observées.

Un examen systématique des conjonctives chez 1682 patients ayant présenté des effets indésirables a montré que ces hémorragies étaient étroitement corrélées au nombre de microfilaires avant le traitement. Ce signe peut apparaître 2 jours après le traitement et permettre ainsi d'identifier les patients susceptibles de développer une encéphalopathie et nécessitant une surveillance rapprochée. Même si l'incidence de ces cas est très faible (de l'ordre de 1 cas pour 10 000 patients traités), cet effet indésirable grave complique le traitement de masse de l'infection à Loa loa, ainsi que celui de l'onchocercose dans les zones d'endémie. Pour illustrer ce point, trois cas probables d'encéphalopathie à Loa loa après traitement par ivermectine pour l'onchocercose ont été décrits. Tous trois étaient de jeunes hommes traités par ivermectine 150 microgrammes/kg dans le cadre d'une campagne de traitement de masse contre l'onchocercose.

• Un homme de 26 ans, auparavant en bonne santé, a présenté des symptômes neurologiques se manifestant par une incapacité à se tenir debout ou à manger, ainsi qu'une raideur de la nuque, au troisième jour. Le quatrième jour, il avait des difficultés à avaler et à parler. Le cinquième jour, il ne pouvait plus parler et présentait une incontinence urinaire. Il a reçu de la dexaméthasone, du diazépam, du furosémide et de l'atropine. Le sixième jour, il est devenu comateux. Le neuvième jour, il a développé une forte fièvre et a reçu de la pénicilline ainsi qu'une alimentation par sonde. Son état s'est progressivement aggravé et il est décédé au 21e jour. Les numérations des microfilaires sériques au jour 13 après traitement étaient encore élevées (3600/ml), et des Loa loa vivants (10/ml) ont été retrouvés dans le LCS.
• Un homme de 32 ans alcoolique avait un taux très élevé de microfilaires sériques avant traitement (50 000/ml). Après le début de l'ivermectine, il est resté alité et ne parlait plus. Le troisième jour, il a développé une fièvre, possiblement liée au paludisme, et a été traité par chloroquine. Le quatrième jour, il était incapable de se tenir debout et alternait agitation et somnolence ; son LCS contenait des microfilaires vivants de Loa loa. Il est devenu plus incohérent et agité et présentait un réflexe de préhension marqué. Plus tard dans la journée, il a développé une hypertonie spastique. Le cinquième jour, il est devenu incontinent et ne parlait toujours pas. Au cours des jours suivants, il s'est amélioré progressivement et, quatre mois plus tard, ne présentait plus d'anomalies neurologiques, bien que ses proches aient remarqué un changement de comportement et qu'il soit devenu beaucoup plus calme qu'auparavant. Un électroencéphalogramme au jour 15 montrait des décharges diffuses périodiques de grande amplitude lors de l'hyperventilation, et au jour 146 un tracé asymétrique avec activité focale dans la région pariéto-occipitale droite, qui s'aggravait lors de l'hyperventilation. Au jour 233, l'électroencéphalogramme était normal.
• Un homme de 18 ans, auparavant en bonne santé, a reçu de l'ivermectine. Le deuxième jour, il était incapable de travailler et est resté chez lui. Le troisième jour, il a été retrouvé inconscient dans son lit, avec une incontinence urinaire et fécale. Le quatrième jour, il ne bougeait pas et ne ressentait plus la douleur. Il présentait une hypertonie des bras avec un phénomène de cliquetis marqué. Le cinquième et le sixième jour, des mouvements horizontaux oscillants des globes oculaires étaient observés, mais il semblait par ailleurs s'améliorer. Le septième jour, il pouvait rester assis dans son lit avec de l'aide et parlait en plusieurs phrases. Il pouvait effectuer des mouvements volontaires lents, et sa force musculaire et sa sensibilité sont revenues à la normale, bien que le phénomène de cliquetis persistait. Il est revenu progressivement à la normale au cours des semaines suivantes. Après cinq mois, l'examen neurologique était normal, mais il se plaignait toujours de céphalées et d'amnésie épisodique. Ses numérations de microfilaires sériques avant traitement étaient élevées (152 940/ml), et le LCS recueilli le quatrième jour contenait des microfilaires vivants de Loa loa. Un électroencéphalogramme au 19e jour montrait un ralentissement avec une activité thêta spontanée, diffuse, paroxystique et monomorphe durant 2-3 secondes. Un électroencéphalogramme au 105e jour montrait une amélioration, mais des anomalies focales persistaient dans la région occipitale gauche. Au 159e jour, toutes les anomalies précédemment enregistrées avaient disparu.

Effets secondaires par organes et systèmes

Cardiovasculaire

Une tachycardie en décubitus dorsal ou orthostatique, avec hypotension orthostatique, peut survenir ; dans une grande étude, ces effets ont été observés chez trois des 40 patients. Dans une autre, une hypotension était présente dans 13 des 69 cas, mais dans certaines séries, ces effets n'ont pas été observés du tout. Une vaste étude communautaire menée au Ghana a relevé une hypotension chez seulement 37 des près de 15 000 patients traités. Des modifications électrocardiographiques transitoires sont parfois observées.

Respiratoire

Dans le traitement de la filariose à <em>Wuchereria bancrofti</em>, la fonction respiratoire a été évaluée chez 23 patients recevant des doses uniques allant jusqu'à 200 microgrammes/kg ; une diminution transitoire mais significative de la capacité vitale a été observée environ 24 à 30 heures après l'administration, apparemment due à une atteinte bronchopulmonaire transitoire. Une dyspnée franche est survenue dans 2 % des cas dans l'étude citée plus haut. Dans d'autres études, quelques patients ont développé une toux transitoire et, dans d'autres encore, des infiltrats pulmonaires ont été observés à la radiographie thoracique.

Système nerveux

Les céphalées et les vertiges sont très fréquents, voire habituels, dans le cadre de la réaction pseudo-grippale liée à l'ivermectine.

Une réaction inhabituelle a été rapportée chez un petit groupe de patients français âgés hospitalisés, traités pour la gale par une dose unique d'ivermectine (150-200 microgrammes/kg). Dans les 6 mois, 15 des 47 patients sont décédés. Tous ceux qui sont décédés avaient présenté un changement brutal de comportement, avec léthargie, anorexie et apathie avant le décès. Cet effet pourrait être lié à un facteur extérieur, et il est notable que d'autres équipes en France utilisant ce traitement contre la gale n'ont pas rapporté de réactions similaires.

Systèmes sensoriels

Un examen ophtalmologique attentif montre une augmentation marquée du nombre de microfilaires dans la chambre antérieure de l'œil chez une minorité non négligeable de patients, et un nouvel infiltrat inflammatoire peut apparaître pendant le traitement dans des zones de la rétine déjà lésées. Cependant, aucune séquelle oculaire permanente n'a été documentée. La plupart des autres symptômes oculaires, notamment les œdèmes et inflammations locales, relèvent de l'infection initiale.

Des hémorragies conjonctivales ont été rapportées chez des patients vivant dans des zones où la loase est endémique. Bien que l'ivermectine soit généralement bien tolérée, ces patients ont présenté des effets indésirables graves après la prise d'ivermectine, notamment une encéphalopathie comparable à celle observée après traitement par diéthylcarbamazine. Rétrospectivement, tous ces cas présentaient une microfilarémie élevée à Loa loa et des microfilaires de Loa loa dans le liquide céphalorachidien. Les auteurs ont suggéré que l'ivermectine pourrait avoir favorisé le passage des microfilaires de Loa loa dans le liquide céphalorachidien. Dans une étude ultérieure portant sur 1682 patients atteints de loase traités par ivermectine 150 microgrammes/kg, des hémorragies conjonctivales ont été observées chez 41 patients, dont neuf avaient déjà reçu un médicament microfilaricide. La microfilarémie initiale moyenne était de 14 900 microfilaires/ml (étendue 0-182 400), comparée à 14,5 microfilaires/ml (étendue 0-97 600) chez ceux sans hémorragies conjonctivales. De plus, le sexe masculin et la microfilarémie à Dipalonema perstans étaient associés aux hémorragies conjonctivales. Une relation étroite existait entre les hémorragies conjonctivales et les lésions rétiniennes. D'après les observations chez trois patients ayant tous développé un coma après ivermectine, les auteurs ont suggéré que les lésions rétiniennes peuvent refléter ce qui se passe dans la circulation cérébrale chez les patients présentant une microfilarémie élevée à Loa loa et des troubles neurologiques après traitement par ivermectine.

Hématologie

Lorsque 28 patients soudanais ont été traités par une dose unique d'ivermectine pour l'onchocercose, on a observé chez eux un allongement du temps de prothrombine, qui continuait à augmenter de façon significative au cours des 4 semaines suivantes ; aucun changement n'a été observé dans les autres paramètres de la coagulation. Après un mois, deux d'entre eux ont développé des hématomes qui ont continué à augmenter pendant les 31 jours suivants. Ces deux patients avaient reçu de l'ivermectine à 150 microgrammes/kg. L'un a bénéficié d'une transfusion ; les œdèmes ont régressé en une semaine dans les deux cas. Pendant un temps, on a pensé que les modifications du temps de prothrombine observées dans certains cas pouvaient être préoccupantes ; des travaux plus récents suggèrent que la prolongation du ratio de prothrombine est à peine supérieure à celle observée avec un placebo et que, dans les faits, l'ivermectine n'a qu'un effet léger sur le métabolisme de la vitamine K et peu d'effet sur la coagulation. Cependant, une lymphadénite a été notée chez quelques patients. Dans une étude guatémaltèque portant sur un traitement semestriel de la population pour éradiquer l'infection à Onchocerca volvulus, un œdème des membres supérieurs a été observé dans près de 20 % des cas chez les personnes recevant le traitement pour la première fois.

Gastro-intestinal

Aux stades avancés de la surinfection à Strongyloides, un iléus peut se développer et gêner l'absorption des médicaments pris par voie orale.

Un homme afro-caribéen de 39 ans, atteint d'un lymphome à lymphocytes T de stade IVB dû à une infection par le virus T-lymphotrope humain de type 1 (HTLV-1), a présenté une surinfection invasive à Strongyloides qui n'a pas répondu à l'ivermectine orale associée à l'albendazole en raison d'un iléus concomitant. Il a été traité par deux doses de 6 mg d'une formulation vétérinaire d'ivermectine par voie sous-cutanée. Aucun effet indésirable n'a été observé, à part une douleur au site d'injection.

Voies urinaires

La protéinurie est inhabituelle, mais elle a été décrite ; elle a été détectée 14 jours après une dose unique et a disparu au cours du suivi.

Le fait que la protéinurie et l'hématurie puissent survenir chez des patients atteints de filariose à bancrofti et de loase, et puissent s'aggraver après un traitement par diéthylcarbamazine ou ivermectine, a conduit à étudier la fonction rénale chez des patients atteints d'onchocercose avant et après traitement par ivermectine.

La survenue d'anomalies rénales a été évaluée dans une étude populationnelle menée dans un village méso-endémique (40 % de porteurs de microfilaires), dans un groupe de patients présentant une forme généralisée ou hyperréactive d'onchocercose, et chez 46 patients traités par une dose orale unique d'ivermectine à 150 microgrammes/kg. Tous les individus des trois groupes ont été examinés cliniquement, ont eu des biopsies cutanées, des tests sérologiques pour l'onchocercose et une nodulectomie, le cas échéant. Des tests de dépistage du paludisme, de la schistosomiase, des nématodes intestinaux et de l'hépatite B, ainsi que des dosages du glucose, de la créatinine, des IgE et une électrophorèse sérique ont aussi été réalisés.

L'urine a été analysée pour rechercher des érythrocytes, des leucocytes, des protéines, des nitrites, le pH, le glucose, les corps cétoniques, l'urobilinogène et la créatinine. Tous les patients ont bénéficié d'une échographie rénale. Aucune différence de fonction rénale ni d'échographie rénale n'a été constatée entre les patients avec ou sans onchocercose. Une concentration urinaire élevée en protéines (supérieure à 70 mg/g de créatinine) était fréquente et survenait chez 47 % des patients atteints d'onchocercose et 63 % des patients sans onchocercose. Chez les 46 patients traités pour onchocercose par une dose unique de 150 microgrammes/kg, il y avait une augmentation légère mais statistiquement significative des protéines urinaires totales aux jours 2 et 5, surtout chez 16 patients présentant un nombre élevé de microfilaires cutanés avant traitement. Les anomalies étaient mineures et sans réelle conséquence clinique. Ni l'onchocercose elle-même ni le traitement par ivermectine n'étaient associés à des anomalies de la fonction rénale.

Peau

Un certain degré de prurit, de douleur ou de sensation de brûlure est fréquent avec l'ivermectine, et des éruptions cutanées ou des œdèmes peuvent survenir ; des problèmes cutanés préexistants de ce type peuvent aussi s'aggraver. La peau recouvrant les hématomes peut se décolorer. Le gonflement des membres et du visage, comme les autres symptômes dermatologiques, est probablement une réaction aux produits de dégradation des helminthes.

Les patients présentant une atteinte cutanée sévère ("sowda") dans le cadre de leur onchocercose peuvent connaître une aggravation transitoire de leur état, mais l'évolution est favorable, et le risque que cela se reproduise est moindre si un nouveau traitement s'avère nécessaire.

Les éruptions cutanées et les ganglions lymphatiques enflés semblent plus fréquents chez les patients atteints du syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) prenant de l'ivermectine.

Musculosquelettique

Les douleurs articulaires ou osseuses sont fréquentes, mais généralement légères ; dans une étude, une myalgie est survenue dans 33 % des cas et une arthralgie dans 33 % des cas.

Système reproducteur

Des orchites ou des épididymites avec sensibilité scrotale surviennent chez certains patients comme manifestation de la réaction aiguë liée à la mort du parasite.