Sumycin (Tétracycline)

Présentation

Le chlorhydrate de tétracycline (Sumycin) est un antibiotique de la famille des tétracyclines. Dans notre catalogue, il est disponible sous forme de comprimés à prendre par voie orale, dosés à 250 mg et 500 mg. Utilisez ce médicament uniquement selon les indications d'un professionnel de santé habilité et suivez le traitement jusqu'au bout, sauf avis contraire de votre prescripteur.

Indications et administration

Les tétracyclines sont des antibiotiques bactériostatiques à large spectre, utilisés dans le traitement de nombreuses infections causées par des micro-organismes sensibles. En France, leur utilisation est aujourd'hui plus ciblée en pratique courante et en dermatologie, en raison de l'émergence de résistances bactériennes et de la disponibilité d'autres antibiotiques.

Posologie et administration

Dans le traitement des infections systémiques, les tétracyclines sont généralement administrées par voie orale. Elles doivent être prises avec beaucoup d'eau, en position assise ou debout, et bien avant le coucher, afin de réduire le risque d'ulcération de l'œsophage.

La tétracycline (anhydre) 231 mg équivaut à environ 250 mg de chlorhydrate de tétracycline. La dose orale habituelle chez l'adulte est de 250 mg ou 500 mg toutes les 6 heures, de préférence 1 heure avant ou 2 heures après les repas.

Administration chez l'enfant

En France, la tétracycline peut être administrée aux enfants de plus de 8 ans à la dose orale habituelle de 25 à 50 mg/kg/jour, répartie en 4 prises.

Interactions

L'absorption des tétracyclines est réduite par les cations divalents et trivalents tels que l'aluminium, le bismuth, le calcium, le fer, le magnésium et le zinc. Par conséquent, la prise concomitante de tétracyclines avec des antiacides, des préparations à base de fer, certains aliments comme le lait et les produits laitiers, ou d'autres produits contenant ces cations, qu'il s'agisse de substances actives ou d'excipients, peut entraîner des concentrations sériques insuffisantes de l'antibiotique.

Le bicarbonate de sodium, le colestipol, la cholestyramine et le kaolin-pectine sont également connus pour diminuer l'absorption des tétracyclines, tandis que les diminutions possibles liées à la cimétidine ou au sucralfate ont probablement peu d'importance clinique. Ces interactions peuvent être limitées en administrant ces produits au moins 1 à 3 heures avant ou après les tétracyclines. Le ranélate de strontium ne doit pas être administré avec les tétracyclines en raison d'un risque de formation de complexes.

Les effets néphrotoxiques des tétracyclines peuvent être majorés par les diurétiques, le méthoxyflurane ou d'autres médicaments potentiellement néphrotoxiques. Les médicaments potentiellement hépatotoxiques doivent être utilisés avec prudence chez les patients recevant des tétracyclines. Une augmentation de l'incidence de l'hypertension intracrânienne bénigne a été rapportée lorsque les rétinoïdes et les tétracyclines sont administrés ensemble ; cette association doit être évitée.

Il a été rapporté que les tétracyclines augmentent les concentrations de lithium, de digoxine, d'halofantrine et de théophylline, même si ces interactions restent mal établies. Les effets des anticoagulants oraux ont également été augmentés chez certains patients. Des cas occasionnels d'augmentation des effets toxiques des alcaloïdes de l'ergot et du méthotrexate ont été signalés. Les tétracyclines peuvent diminuer les concentrations plasmatiques d'atovaquone.

Une inflammation oculaire est survenue après l'utilisation de préparations ophtalmiques conservées au thiomersal chez certains patients sous tétracyclines. Les tétracyclines peuvent réduire l'efficacité des contraceptifs oraux. En raison d'un possible antagonisme entre l'action des pénicillines et celle des tétracyclines, principalement bactériostatiques, il est recommandé de ne pas utiliser ces deux types de médicaments ensemble, surtout lorsqu'un effet bactéricide rapide est nécessaire.

Précautions

Les tétracyclines sont contre-indiquées chez les patients hypersensibles à l'un des antibactériens de cette classe, car une allergie croisée peut survenir. Elles ne doivent pas être utilisées pendant la grossesse en raison du risque d'hépatotoxicité chez la mère ainsi que des effets possibles sur le fœtus en développement.

Elles doivent également être évitées pendant l'allaitement et chez les enfants jusqu'à l'âge de 8 ans ou, selon le BNF, 12 ans. L'utilisation pendant la grossesse, et potentiellement pendant l'allaitement ou durant l'enfance, peut entraîner une altération de la croissance osseuse et une décoloration permanente des dents de l'enfant. En général, les tétracyclines, à l'exception de la doxycycline, doivent être utilisées avec prudence chez les personnes présentant une insuffisance rénale et, si elles doivent être administrées, les doses doivent être réduites. Cependant, le BNF conseille d'éviter les tétracyclines, sauf la doxycycline et la minocycline, même en cas d'insuffisance rénale légère.

Une prudence particulière est également nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique, et les fortes doses doivent être évitées. Les patients susceptibles d'être exposés directement au soleil doivent être avertis du risque de photosensibilité.

La prudence est aussi de mise chez les patients atteints de myasthénie, en raison d'un risque de blocage neuromusculaire. Les tétracyclines doivent être évitées chez les patients atteints de lupus érythémateux disséminé (LED). Un suivi des concentrations plasmatiques peut être utile chez les patients à risque traités au long cours : il a été suggéré que les concentrations plasmatiques de tétracycline ne doivent pas dépasser 15 microgrammes/mL.

Pour réduire le risque d'ulcération de l'œsophage, les tétracyclines prises par voie orale, notamment la doxycycline, doivent être avalées avec beaucoup d'eau, en position assise ou debout, et bien avant le coucher. La tétracycline peut interférer avec certains tests diagnostiques, y compris le dosage des catécholamines urinaires ou du glucose.

Allaitement

En France, les recommandations disponibles indiquent qu'après l'utilisation de tétracycline chez une mère qui allaite, l'absorption par le nourrisson est considérée comme négligeable, si bien que la tétracycline est généralement considérée comme compatible avec l'allaitement. Cependant, les informations du produit autorisé indiquent que des effets indésirables, notamment une décoloration permanente des dents et une hypoplasie de l'émail, peuvent survenir chez les nourrissons allaités et que l'allaitement est contre-indiqué pendant un traitement par tétracyclines.

Porphyrie

Les tétracyclines sont considérées comme probablement sans danger chez les patients porphyriques, bien qu'il existe des données expérimentales contradictoires sur leur potentiel porphyrinogène. La doxycycline a été associée à des crises aiguës de porphyrie et est considérée comme contre-indiquée chez ces patients ; par ailleurs, des résultats issus d'animaux ou de systèmes in vitro suggèrent que l'oxytétracycline pourrait être porphyrinogène.

Effets indésirables

Les effets indésirables de la tétracycline sont globalement les mêmes que ceux des autres tétracyclines. Les troubles digestifs, notamment les nausées, les vomissements et la diarrhée, sont fréquents, surtout à fortes doses, et sont principalement dus à une irritation de la muqueuse. Des ulcérations de l'œsophage ont été rapportées avec la doxycycline, la minocycline et la tétracycline, en particulier après la prise de gélules ou de comprimés avec peu d'eau au moment du coucher.

D'autres effets rapportés comprennent la glossite, la stomatite et la dysphagie.

Une candidose buccale, une vulvovaginite et un prurit anal surviennent principalement en raison d'une prolifération de Candida albicans, et une prolifération de bactéries coliformes résistantes, comme Pseudomonas spp. et Proteus spp., peut provoquer une diarrhée. Plus rarement, une entérocolite due à une surinfection par des staphylocoques résistants et une colite pseudomembraneuse due à Clostridium difficile ont été rapportées. Il a été suggéré que les perturbations de la flore intestinale sont plus fréquentes avec la tétracycline qu'avec des dérivés mieux absorbés comme la doxycycline.

Une atteinte rénale a été rapportée avec les tétracyclines, en particulier une aggravation chez les patients présentant une insuffisance rénale préexistante. Chez ces patients, les doses thérapeutiques habituelles augmentent la gravité de l'urémie, avec une augmentation de l'excrétion azotée et une perte de sodium, accompagnées d'une acidose et d'une hyperphosphatémie, et peuvent conduire à une accumulation excessive de tétracycline dans l'organisme ainsi qu'à une possible toxicité hépatique.

Ces effets dépendent de la dose et de la gravité de l'insuffisance rénale et seraient liés aux effets anti-anaboliques des tétracyclines. Une insuffisance rénale aiguë et une néphrite interstitielle se sont produites rarement. Des augmentations des enzymes hépatiques ont été rapportées avec les tétracyclines. Dans certains cas, une hépatotoxicité sévère, parfois fatale, associée à des modifications lipidiques du foie et à une pancréatite, est survenue chez des femmes enceintes et chez des patients souffrant d'insuffisance rénale ou recevant de fortes doses.

Cependant, une hépatotoxicité s'est aussi produite chez des patients sans ces facteurs prédisposants, mais elle est rarement rapportée avec la doxycycline. Les tétracyclines se déposent dans les dents temporaires comme dans les dents permanentes en formation, provoquant une décoloration permanente et une hypoplasie de l'émail. L'effet colorant des tétracyclines sur les dents permanentes semble être lié à la dose totale administrée.

La doxycycline se lie moins au calcium que les autres tétracyclines, et ces modifications peuvent donc être moins fréquentes.

Les tétracyclines se déposent aussi dans les zones de calcification des os et des ongles, et perturbent la croissance osseuse lorsqu'elles sont administrées à des nourrissons ou à des femmes enceintes à doses thérapeutiques.

Des décolorations des ongles et des onycholyses peuvent survenir. Une pigmentation anormale de la peau, de la conjonctive, des muqueuses buccales, de la langue et d'organes internes comme la thyroïde a été rapportée rarement. Une décoloration permanente de la cornée a été signalée chez des nourrissons nés de mères traitées par de fortes doses de tétracycline pendant la grossesse. Une hypertension intracrânienne avec maux de tête, vertiges, acouphènes, troubles visuels et œdème papillaire a été décrite. L'utilisation des tétracyclines chez les nourrissons a été associée à un bombement de la fontanelle. En cas d'hypertension intracrânienne, le traitement par tétracycline doit être interrompu. Une myopie transitoire chez les patients traités par tétracycline peut être liée à des modifications du pouvoir réfractif du cristallin.

Autres effets indésirables rapportés occasionnellement : aggravation de la faiblesse musculaire chez les patients atteints de myasthénie grave et exacerbation d'un lupus érythémateux disséminé. L'hypersensibilité aux tétracyclines est beaucoup moins fréquente qu'avec les bêta-lactamines, mais des réactions d'hypersensibilité, notamment des éruptions cutanées, des toxidermies fixes, une dermatite exfoliative, une nécrolyse épidermique toxique, une fièvre médicamenteuse, une péricardite, un angio-œdème, de l'urticaire et de l'asthme, ont été rapportées ; une anaphylaxie est survenue très rarement.

La photosensibilité, rapportée avec la plupart des tétracyclines, survient le plus souvent avec la déméclocycline et d'autres dérivés à longue durée d'action, moins avec la chlortétracycline, et très rarement avec l'oxytétracycline et la tétracycline ; elle semble être de nature phototoxique plutôt que photoallergique. Une paresthésie peut être un signe précoce d'une phototoxicité imminente. Une douleur locale et une irritation peuvent survenir lors d'une administration parentérale, et une thrombophlébite peut suivre les injections intraveineuses.

Une réaction de Jarisch-Herxheimer survient fréquemment chez les patients traités par tétracyclines pour une fièvre récurrente. Bien que rares, des cas d'agranulocytose, d'anémie aplasique, d'anémie hémolytique, d'éosinophilie, de neutropénie et de thrombocytopénie ont été rapportés. Les tétracyclines peuvent provoquer une hypoprothrombinémie.

Elles ont également été associées à une baisse des concentrations sériques en vitamines B, y compris dans un cas de carence en folates avec anémie mégaloblastique associée. L'utilisation de tétracyclines périmées ou détériorées a été associée au développement d'un syndrome de Fanconi réversible caractérisé par une polyurie et une polydipsie avec nausées, glycosurie, aminoacidurie, hyperphosphaturie, hypokaliémie et hyperuricémie avec acidose et protéinurie ; ces effets ont été attribués à la présence de produits de dégradation, en particulier l'anhydropéritétracycline.

Effets sur la pression intracrânienne

Une hypertension intracrânienne bénigne (pseudo-tumeur cérébrale) a été décrite chez des patients traités par tétracyclines. La tétracycline est le plus souvent en cause, généralement chez des patients traités pour une acné ; des cas associés à la doxycycline et à la minocycline ont aussi été signalés.

Les symptômes initiaux, tels que maux de tête, acouphènes, perte de la vision, diplopie, nausées et vomissements, apparaissent en général entre 2 semaines et 1 an ou plus après le début du traitement par tétracycline. La plupart des cas ont régressé après l'arrêt du médicament, bien que certains aient nécessité un traitement symptomatique par diurétiques, y compris l'acétazolamide, corticoïdes et/ou ponction lombaire. Néanmoins, des pertes visuelles permanentes ont été rapportées.

Mécanisme d'action

Les tétracyclines sont transportées activement dans les cellules bactériennes sensibles. Une fois à l'intérieur, elles se lient de façon réversible à la sous-unité 30S du ribosome, empêchent la liaison de l'ARN de transfert aminoacyl et inhibent la synthèse des protéines, et donc la croissance cellulaire. Bien que les tétracyclines inhibent aussi la synthèse protéique dans les cellules de mammifères, elles n'y sont pas activement absorbées, ce qui permet une activité sélective contre l'organisme infectant.

Action antimicrobienne

Les tétracyclines sont principalement bactériostatiques, avec un large spectre d'activité antimicrobienne incluant les Chlamydiaceae, Mycoplasma spp., Rickettsia spp., les spirochètes, de nombreuses bactéries pathogènes Gram positives et Gram négatives, aérobies et anaérobies, ainsi que certains protozoaires.

Spectre d'activité

Les agents pathogènes suivants sont généralement sensibles aux tétracyclines : les cocci Gram positifs, y compris certaines souches de Staphylococcus aureus et de staphylocoques à coagulase négative, ainsi que les streptocoques, dont Str. pneumoniae, Str. pyogenes (groupe A) et certains streptocoques viridans. Les entérocoques sont essentiellement résistants.

D'autres bactéries Gram positives sensibles comprennent des souches de Actinomyces israelii, Bacillus anthracis, Erysipelothrix rhusiopathiae, Listeria monocytogenes et, parmi les anaérobies, certains Clostridium spp. Les Nocardia spp. sont généralement beaucoup moins sensibles, bien que certaines soient sensibles à la minocycline. Propionibacterium acnes est sensible, bien que l'action des tétracyclines dans l'acné soit complexe et qu'un bénéfice puisse être observé même à des concentrations sous-inhibitrices.

Les cocci Gram négatifs comprennent Neisseria meningitidis (méningocoques) et N. gonorrhoeae (gonocoques), bien que certaines souches soient résistantes, ainsi que Moraxella catarrhalis (Branhamella catarrhalis). Acinetobacter spp. peut être résistant à la tétracycline, mais la plupart des souches sont sensibles à la doxycycline et à la minocycline.

D'autres aérobies Gram négatifs sensibles comprennent Bordetella pertussis, Brucella spp., Klebsiella granulomatis, Campylobacter spp., Eikenella corrodens, Francisella tularensis, Haemophilus influenzae et certaines souches de H. ducreyi, Legionella spp., Pasteurella multocida, Streptobacillus moniliformis ainsi que divers membres des Vibrionaceae, dont Aeromonas hydrophila, Plesiomonas shigelloides, Vibrio cholerae et V. parahaemolyticus.

Bien que de nombreuses Enterobacteriaceae, notamment Salmonella, Shigella et Yersinia spp., soient sensibles, les souches résistantes sont fréquentes ; Proteus et Providencia spp. ne sont pas sensibles. Pseudomonas aeruginosa n'est pas sensible non plus, bien que certaines autres espèces autrefois classées dans le genre Pseudomonas le soient, notamment Burkholderia mallei, B. pseudomallei et Stenotrophomonas maltophilia (Xanthomonas maltophilia).

Parmi les anaérobies Gram négatifs, Bacteroides fragilis peut parfois être sensible, bien que les souches sauvages soient souvent résistantes, et Fusobacterium peut aussi être sensible. D'autres organismes généralement sensibles aux tétracyclines comprennent Helicobacter pylori, les Chlamydiaceae, Rickettsia et Coxiella spp., de nombreuses spirochètes dont Borrelia burgdorferi, Leptospira spp. et Treponema pallidum, des mycobactéries atypiques comme Mycobacterium marinum, ainsi que des mycoplasmes incluant Mycoplasma pneumoniae et Ureaplasma urealyticum. En outre, les tétracyclines sont actives contre certains protozoaires, notamment Plasmodium falciparum et Entamoeba histolytica. Les champignons, les levures et les virus sont généralement résistants.

Résistance

La résistance aux tétracyclines est généralement médiée par des plasmides et est transférable. Elle est souvent inductible et semble liée à la capacité d'empêcher l'accumulation de l'antibiotique dans la cellule bactérienne, à la fois en diminuant le transport actif du médicament dans la cellule et en augmentant l'efflux de la tétracycline. Sans surprise, compte tenu de l'utilisation répandue des tétracyclines, y compris comme composants d'aliments pour animaux, bien que cela soit désormais interdit dans certains pays, des souches résistantes de la majorité des espèces sensibles ont maintenant été rapportées.

La résistance a particulièrement augmenté parmi les Enterobacteriaceae telles que Escherichia coli, Enterobacter, Salmonella et Shigella spp., notamment dans les isolats hospitaliers, et la multirésistance est fréquente.

Les staphylocoques sont souvent résistants, bien que la doxycycline ou la minocycline soient parfois efficaces contre des souches résistantes à la tétracycline. La résistance est désormais également courante chez les streptocoques du groupe A, et encore plus chez les streptocoques du groupe B ; il existe aussi une résistance chez les pneumocoques, qui présentent souvent une multirésistance.

Pharmacocinétique

La plupart des tétracyclines sont partiellement absorbées par le tube digestif, avec environ 60 à 80 % d'une dose disponible. Le degré d'absorption est réduit par la présence de cations métalliques divalents et trivalents et de certains médicaments avec lesquels les tétracyclines forment des complexes insolubles stables, et dans une certaine mesure par le lait ou les aliments (voir Interactions ci-dessus). Toutefois, les dérivés plus lipophiles que sont la doxycycline et la minocycline sont presque complètement absorbés (plus de 90 %) et sont peu affectés par les aliments. La formulation phosphate peut améliorer l'absorption de la tétracycline.

La prise orale de tétracycline 500 mg toutes les 6 heures produit généralement des concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre de 4 à 5 microgrammes/mL, tandis qu'avec la doxycycline, une dose de 200 mg suffit pour obtenir des concentrations maximales d'environ 3 microgrammes/mL.

Les concentrations plasmatiques maximales apparaissent environ 1 à 3 heures après l'administration orale.

Stabilité et compatibilité (informations professionnelles)

La tétracycline subit une épimérisation réversible en solution en 4-épitétracycline, moins active ; le degré d'épimérisation dépend du pH. Les solutions intraveineuses de chlorhydrate de tétracycline avec un pH compris entre 3 et 5 ont été signalées comme stables pendant 6 heures, mais elles perdent environ 8 à 12 % de leur activité en 24 heures à température ambiante. Contrairement à ce qui est observé en solution, les suspensions de chlorhydrate de tétracycline avec un pH compris entre 4 et 7 sont stables pendant au moins 3 mois.

La stabilité des formes galéniques solides et des poudres à différentes températures et humidités a également été étudiée ; le chlorhydrate de tétracycline était assez stable lorsqu'il était conservé à 37°C et 66 % d'humidité pendant 2 mois, avec une perte de puissance d'environ 10 %, mais le phosphate était moins stable, avec des pertes de puissance de 25 à 40 % et la formation de produits de dégradation potentiellement toxiques.

Autres voies

Bien que l'application sur la peau comporte un risque de sensibilisation et puisse favoriser l'apparition de résistances, le chlorhydrate de tétracycline a été utilisé sous forme de pommade à 3 % ; une solution à 0,2 % a également été utilisée dans l'acné, même si un traitement systémique semble donner de meilleurs résultats. Une pommade ophtalmique à 1 % ou des collyres ont aussi été utilisés pour traiter les infections oculaires dues à des germes sensibles.

Pour traiter les épanchements pleuraux, 500 mg de chlorhydrate de tétracycline ont été dissous dans 30 à 50 mL de chlorure de sodium à 0,9 %, puis instillés dans la cavité pleurale.

Affections cutanées

Notes sur le traitement de l'acné

Les antibiotiques de la famille des tétracyclines peuvent être utilisés dans l'acné pour leurs effets antibactériens et anti-inflammatoires contre Cutibacterium acnes (anciennement Propionibacterium acnes).

Les antibiotiques topiques ne sont généralement pas utilisés seuls, car cela peut augmenter la résistance aux antibiotiques. Ils sont le plus souvent associés au peroxyde de benzoyle, souvent avec un rétinoïde topique, en particulier dans l'acné inflammatoire.

En cas d'acné inflammatoire modérée à sévère, le clinicien peut prescrire un antibiotique oral de la famille des tétracyclines, le plus souvent la doxycycline ou la minocycline, dans le cadre d'un traitement combiné plutôt qu'en monothérapie.

Les antibiotiques par voie orale sont en général utilisés pendant la durée la plus courte possible. L'objectif est souvent d'environ 3 à 4 mois, avec des réévaluations régulières. Après amélioration, le relais se fait habituellement par un traitement topique non antibiotique, par exemple un rétinoïde avec ou sans peroxyde de benzoyle, plutôt que par la poursuite des antibiotiques à long terme.

Conservation

Conserver à une température comprise entre 20 et 25 °C. Délivrer dans un récipient hermétique et résistant à la lumière, muni d'une fermeture de sécurité pour enfants si nécessaire.